婴儿注射氨茶碱后死亡，为何国外指南不推荐？！

*仅供医学专业人士阅读参考

茶碱，让呼吸科医生又爱又恨。

撰文丨师春焕

茶碱类药物作为“支气管舒张剂”在临床已有超过80年的历史。因其价廉且易获得，过去几十年，国内大小医院和诊所的医师经常使用茶碱类药物治疗气道疾病。

随着其在临床中的应用也越来越广泛，茶碱“致命”的缺点也逐渐显现，2023年，南京8个月婴儿静脉输注氨茶碱后心律异常死亡的事件曾引发人们关注。

图 新闻截图

本案例的用药情况给患者带来了惨痛的结局。那么，临床应该如何安全使用茶碱类药物呢？我们一起来看看。

茶碱的药理作用

茶碱类药物通过非特异性地抑制磷酸二酯酶活性，升高cAMP/cGMP比值，提高细胞内cAMP水平，抑制磷酸二酯酶活性，降低细胞内钙离子水平，促进钙离子外流，抑制细胞外钙离子内流，从而舒张支气管平滑肌[1]。

并非指南首选治疗药物

由于茶碱类药物其不良反应较多、安全性差等原因，特别是在吸入型糖皮质激素和β2受体激动剂广泛应用于哮喘临床治疗并取得很好的疗效后，茶碱类药物在哮喘治疗中的临床地位逐渐下降。

国外指南：地位一落千丈

《2022年GINA全球哮喘防治策略》[2]：

氨茶碱与茶碱不应在哮喘急性发作时使用，因为有效性与安全性较差，而短效β2受体激动剂（SABA）更为有效，且相对安全。静脉使用氨茶碱可伴有严重的潜在致死性的副作用，特别是那些已经在服用缓释茶碱的患者。成人严重的哮喘急性加重，与单用SABA相比，加用氨茶碱并不能改善结局。

《2023年全球慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）管理指南》[3]：

仅在吸入长效支气管扩张剂不可用或负担不起时才推荐使用茶碱用作支气管扩张剂。另外，不推荐甲基黄嘌呤药物用于急性加重期慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）管理。

国内指南：还有一定地位，但已退至第三至第四位

由于茶碱价格低廉，研究结果显示，茶碱的代谢有种族差异性，中国人与美国人相比，血浆药物分布浓度高，总清除率低。因此，中国人给予较小剂量的茶碱即可起到治疗作用。国内研究结果证实，小剂量茶碱联合激素治疗哮喘的作用与较高剂量激素疗法具有同等疗效，而对下丘脑-垂体-肾上腺的抑制作用则比高剂量激素疗法弱（证据等级C）。

《支气管哮喘防治指南（2020年版）》[4]：对吸入ICS（吸入性糖皮质激素）或ICS+长效β2受体激动剂（LABA）仍未控制的哮喘患者，可加用缓释茶碱维持治疗。在慢阻肺治疗中，缓释型或控释型茶碱口服1~2次/d可以达到稳定的血浆药物浓度，有一定效果。

《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）》[5]：茶碱联合LABA对肺功能及呼吸困难症状的改善效果优于单独使用LABA。

为什么茶碱容易中毒？

1

治疗窗窄

茶碱类药物治疗指数窄，如氨茶碱的有效血药浓度范围为10~20μg/mL，若高于20μg/mL，易出现毒性反应，严重者可致呼吸与心跳停止甚至死亡[4]。

2

与其他药物存在相互作用

茶碱类药物被几种肝细胞色素P450同工酶代谢，最重要的是CYP1A2。茶碱类药物与西米替丁、维拉帕米、大环内酯类的红霉素、罗红霉素、克拉霉素，氟喹诺酮类的依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等合用时清除明显受到抑制，可增加茶碱类药物血药浓度和毒性；其它还有一些药物也会轻度抑制茶碱清除，包括：别嘌醇、环丙沙星、口服避孕药及普萘洛尔；吸烟可诱导CYP448的合成，可明显加快茶碱的代谢。另外，还有一些药物轻度诱导此代谢酶从而也可加快茶碱代谢，包括：苯巴比妥、苯妥英、卡马西平和利福平。

3

不良反应多且严重

不良反应发生率与血药浓度密切相关。

①口服可致恶心、呕吐、腹痛、失眠、震颤、激动、心动过速等；

②剂量过大或静注太快可致心悸、严重心律失常、血压骤降，严重时出心跳骤停或心脏猝死；

③偶见横纹肌溶解导致的急性肾衰竭和死亡。

血药浓度>20mg/L时，有毒性反应表现。轻度中毒：恶心、呕吐、头痛、不安、失眠及易激动等；中度中毒：除上述反应外，出现心前区不适、心悸、心律失常或呼吸不规则等；重度中毒：可有室性心动过速、精神失常、惊厥、癫痫发作、昏迷，甚至呼吸和心脏骤停。

茶碱各类衍生物的特点

茶碱类药物有多种衍生物，临床上较为常用的有茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱、多索茶碱等。

表1 茶碱类药物的适应证及特点[6,7]

如何安全使用茶碱类药物？

1

正确掌握剂量和注射速度

患者接受茶碱治疗后，必要时进行茶碱浓度监测。当怀疑患者出现中毒症状或者患者未达到预期疗效时，需要检测茶碱浓度。

2

用药量必须个体化

用药前充分考虑年龄、性别、病理生理及影响茶碱血浆浓度的因素。对60岁以上老年人、小儿、肺心病、肝肾功能不全、低血压及严重缺氧的卧床患者应减量。长期用药者应定时检查心电图。

3

注意用药禁忌及药物间相互作用

与部分药物合用时，应调整用量，以防中毒。酒精中毒、心脏病、高血压、甲状腺功能亢进、糖尿病、消化性溃疡、前列腺肥大、肝肾功能不全、妊娠期或哺乳期妇女慎用。

不妨考虑这些替代治疗方案

糖皮质激素：最有效的控制哮喘气道炎症的药物。慢性持续期哮喘主要通过吸入和口服途径给药，吸入为首选途径。

β2受体激动剂：目前临床上应用最广泛的药物。该类药物通过激活β2肾上腺素受体，进而增加cAMP，并功能性拮抗支气管收缩，使气道平滑肌舒张。SABA有特布他林、沙丁胺醇；长效β2受体激动剂（LABA）有沙美特罗、福莫特罗等。

抗胆碱能药物：通过阻断M1和M3胆碱受体，扩张气道平滑肌，改善气流受限和慢阻肺的症状。短效抗胆碱能药物（SAMA）有异丙托溴铵；长效抗胆碱能药物（LAMA）有噻托溴铵。

《支气管哮喘防治指南（2020年版）》[4]，哮喘长期五阶梯治疗方案中如下图：

图 ICS：吸入性糖皮质激素；LABA：长效β₂受体激动剂；SABA：短效β₂受体激动剂；LAMA：长效抗胆碱能药物

参考文献：

[1]李媛,林青.茶碱类药物的研究进展及应用[J].中国医药指南,2013(4):421-422.

[2] Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevent ion (2022 update) [EB/OL]. [2022-05-25].https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2022/0

5/GINA-Main-Report-2022-FINAL-22-05-03-WMS.pdf

[3] Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (2023 report) [EB/OL]. (2022-11-14) [2023-01-15]. https://goldcopd.org

[4]周新,沈华浩,等.支气管哮喘防治指南(2020年版)[J].中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(12):26.DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20200618-00721.

[5]王凤燕,张冬莹,梁振宇.面向全科医生的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》解读[J].中国全科医学, 2021, 24(29):5.

[6]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知(化学药和生物制品卷)[M]. 2020年版.

[7] 新编药物学（第 18 版），人卫出版社。

来源：医学界呼吸频道

责编：砍树

*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。