口服司美格鲁肽、长效降脂药、mRNA疫苗，创新药创造奇迹的

口服司美格鲁肽、长效降脂药、mRNA疫苗，这些划时代的创新药是怎么创造奇迹的

天津大学泰达医院 李青

胰岛素可以口服了，高血压、高血脂不用每天服药了，这不是梦想。

2024年1月26号，国家药监局正式批准司美格鲁肽片剂在我国上市。

司美格鲁肽是一种降糖药，降糖之外还有心血管保护作用：减少心血管疾病的发生风险、降低心血管疾病的死亡率，以及明确的减重效果。所以这个药一直受追捧，甚至一针难求。片剂的上市能很大程度上满足人们的需求。

早在2017年12月，司美格鲁肽针剂就被FDA批准上市，新上市的片剂，药物成分并没有改变，那有何神奇之处呢？

司美格鲁肽属于多肽类物质，和胰岛素一样，多肽类物质如果口服的话，会被胃酸和消化道内的蛋白酶破坏，所以这类药只能注射给药。

司美格鲁肽片剂的创新点是，药物中添加了吸收增强剂SNAC，可以保护药物成分不被胃内的蛋白酶降解，所以能口服给药。这个创新技术不仅可用于司美格鲁肽，也能用于其他肽类药物，还能用于胰岛素治疗，此后，各种口服胰岛素会陆续上市。

SNAC的全名叫（N-[(2-羟基苯甲酰)胺基]）辛酸钠），这是一种肠道渗透促进剂，可以和多肽一同粘附在胃粘膜上，从而促进胃粘膜吸收。首先，当片剂在胃内崩解后，SNAC通过缓冲作用升高胃内局部pH，中和了局部胃酸的酸性，减少了胃蛋白酶对司美格鲁肽的降解。紧接着，SNAC结合到胃细胞的脂质膜中，促进司美格鲁肽跨细胞膜快速吸收入血。

小时候看电影，男主角为了通过敌占区传递情报，想尽各种办法隐藏、伪装，经过千辛万苦终于将情报完好无损的送达目的地。

药物递送技术也是如此。科学家为了将药物中的有效成分送达靶器官，也是想尽各种办法减少吸收过程中的破坏，这种药物递送系统，目的就是在恰当的时机将适量药物递送到正确位置，从而增加药物的利用效率，提高疗效，降低成本，减少毒副作用。

如果说肽类药物的药物递送技术神奇，那么基因治疗的药物递送技术更神奇，半年打一针就能有效降脂的长效降脂药英克司兰就是基因药物递送技术的产物。

我们都知道，高血脂的危害大，其中的低密度脂蛋白是导致冠心病、脑梗等动脉粥样硬化的罪魁祸首。在低密度脂蛋白的合成过程中，有一个关键物质叫PCSK9，如果能抑制PCSK9的产生，就能降低低密度脂蛋白。常用的他汀类降脂药、单抗类降脂药就是通过抑制PCSK9来降血脂的。

但是，他汀需要每天服药，单抗也需要每周注射，而且这些药物还有一定的副作用。有没有一种长治久安的办法长期抑制PCSK9的合成呢？

当然可以了，那就是基因技术。

蛋白质是由基因决定的，用外来的基因干扰某一种物质的基因，就能干扰这类物质的生成，而且效果维持半年时间。这就是小干扰RNA技术，这项技术还获得了2006年的诺贝尔医学奖。

但是，理想很丰满，现实很骨感，实验室能做到的事情，人体却做不到，原因是RNA是一种极为脆弱的分子，无论是口服、皮下注射还是静脉注射，都很快被人体内的各种酶切碎，根本到不了目的地。

实验室已经实现小干扰RNA长期抑制PCSK9的转录与合成，但怎样在人体把RNA送达目的地肝脏是一个大问题，这个问题从2006年一直困扰到现在。

后来，纳米技术的出现为RNA分子的体内递送成为可能。

纳米脂质颗粒是一种类球状物质，就像一个坚固的“装甲外壳”，将RNA包裹起来，以避免各种酶的破坏，护送RNA安全到达目的地发挥作用。

半年打一针的长效降脂药英克司兰，就是纳米脂质颗粒包裹的小干扰RNA。英克司兰经皮下注射后，通过皮下组织吸收入血，并在血液循环这条“高速公路”上平稳前行，直至抵达最终目的地肝细胞。因为脂质体表面带有一种和肝细胞特异性结合的物质，所以只被肝细胞摄取、吸收，从而干扰PCSK9的合成，降低低密度脂蛋白。

不仅仅是英克司兰，2023年获得诺贝尔医学奖的mRNA疫苗，也是通过纳米脂质颗粒这种药物递送技术进入体内发挥作用的。

小干扰RNA技术不仅用于降脂，也能用于降压。

导致高血压的一个关键物质叫血管紧张素II，最常用的两类降压药普利类降压药和沙坦类降压药就是针对血管紧张素II而控制血压的，前者减少其生产，后者阻断其作用。但这两类药都是每天服药才能发挥作用。

针对血管紧张素II的小干扰RNA也能长期抑制血管紧张素II的合成，但也是因为无法将小干扰RNA送达目的地而无法作为一种治疗药物。

也是因为纳米脂质颗粒技术的递送，使小干扰RNA作为一种长效降压药成为可能。这个药就是Zilebesiran，目前还没有中文名字。和英克司兰一样，也是皮下注射给药，打一针管半年。

打一针管半年，就像疫苗预防疾病一样神奇，所以英克司兰和Zilebesiran有高血脂“疫苗”和高血压“疫苗”之称，预计不久的未来，糖尿病“疫苗”也会面世。

在纳米脂质颗粒等药物递送系统的加持下，小干扰RNA技术使慢性病甚至肿瘤摆脱每天用药不再是梦想。

而药物递送系统就像一对神奇的翅膀，助力人类更加健康。