「不死癌症」有望治愈，诺华等医药巨头纷纷押注细胞疗法治疗狼疮

狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，患者的免疫系统会对身体攻击，引发身体许多部位的疼痛和炎症，从皮肤、关节到肺、肾等内脏器官。狼疮有多种类型，最常见的是系统性红斑狼疮（SLE），约占所有患者的 70% 左右，同时这也是狼疮中最严重的类型。据美国狼疮基金会的统计数据显示，截至目前美国已有超 150 万人患有 SLE，而在全球范围至少有超 500 万名患者。

然而，业界仍不完全清楚这种疾病的致病原因，也没有开发出能彻底治愈的特效药物，现有的治疗方法可以帮助控制症状并抵消与疾病相关的免疫反应，比如抗炎或免疫抑制疗法、类固醇或抗疟药物等。

尽管目前也有一些针对狼疮的治疗药物（比如葛兰素史克的 Benlysta、阿斯利康的 Saphnelo、Aurinia Pharmaceuticals 的 Lupkynis）已经上市，但这些药物都存在一定局限性，并不是每位患者都能对药物治疗有反应，并且像类固醇这样削弱人体免疫系统的药物可能会使患者更易受到感染。

作为一种革命性的免疫疗法，CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤方面疗效显著，如今越来越多的临床研究已经证实 CAR-T 在治疗包括狼疮在内的一些自身免疫疾病方面也具有潜力。

▲图｜埃尔朗根-纽伦堡大学 Georg Schett 博士（来源：FAU）

早在 2021 年，德国埃尔朗根-纽伦堡大学 Georg Schett 团队开展了全球首个 CAR-T 治疗系统性红斑狼疮患者的临床试验，参与者是一名 20 岁女性患者，她的病情很快得到缓解且没有明显副作用；时隔一年之后，研究团队宣布了 CAR-T 治疗 5 名（4 名女性和 1 名男性，平均年龄 22 岁）难治性系统性红斑狼疮患者的病症全部得到缓解，狼疮细胞疗法引起医学界广泛关注。

尽管这项研究尚处早期阶段，但这一发现表明用于治疗肿瘤的 CAR-T 细胞疗法也可能对狼疮等自身免疫性疾病有效，正如细胞疗法先驱、宾夕法尼亚大学免疫学教授 Carl June 当时的评价，“虽然现在还为时过早，但看到这种可能性对该领域而言是非常令人兴奋的。”

与此同时，这项临床研究也引起了医药产业的注意，全球许多医药企业已经公布了狼疮细胞疗法的开发计划，粗略统计目前已有10 余家相关公司正在开展临床试验。

在去年 12 月的一次医学会议上公布的最新临床研究结果显示，在 15 名患有狼疮或其他两种自身免疫性疾病之一且对既往治疗没有反应的患者中，均在接受 CAR-T 细胞治疗后得到缓解。这些积极的治疗结果也侧面反映出医药企业押注开发狼疮细胞疗法可能是正确的选择。

狼疮细胞疗法有效但也面临挑战

CAR-T 细胞疗法采用基因编辑的方法将 T 细胞改造成 CAR-T 细胞，然后再将 CAR-T 细胞回输到患者体内，通过免疫作用高效杀灭具有相应特异性抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

目前，美国已经批准了多款 CAR-T 细胞疗法，用于治疗白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等，经过大量临床验证，这种疗法一旦有效则能够为患者带来持久的益处。

▲图｜部分已上市 CAR-T 疗法简介（来源：公开资料，生辉整理）

在狼疮患者体内，由于 B 细胞失控产生抗体进而损害健康组织，而 CAR-T 细胞疗法可以清除 B 细胞，无论是否癌变，这促使了 Georg Schett 等人开始在狼疮患者中测试 CAR-T 细胞疗法，正如他们所期望的，CAR-T 细胞疗法耗尽了患者的 B 细胞并使患者的病症在不使用其他药物的情况下得到持续缓解，并且当 B 细胞再生时病症也不会复发，而这可能支持CAR-T 细胞疗法“重启”免疫系统的观点。

对于医药企业来说，这些发现意味着，如果设计得当，CAR-T细胞疗法有可能治愈一些自身免疫性疾病。如今，全球很多医药企业已经将细胞疗法作为治疗狼疮的第一步。

当然，狼疮细胞疗法的开发依然面临挑战。比如，目前尚不清楚这种针对狼疮治疗的有效性会持续多久，也不清楚后续是否需要重新治疗，并且随着 CAR-T 细胞疗法在更大规模的狼疮患者群体中开展研究，这些积极结果也有可能会难以复现。

更不利的是，FDA 最近发布了 6 种获批 CAR-T 细胞疗法的安全警告，并对治疗后发生继发性恶性肿瘤的患者的报告进行了审查。

这些潜在风险将要求细胞疗法开发商减轻 CAR-T 已知的安全问题，对此，相关公司则表示，“他们的目标是微调这些已经上市的细胞疗法以便用于自身免疫性疾病。”截至目前，包括初创公司、生物技术公司以及大型医药巨头等在内的众多企业正在开展10 余项临床研究，面对狼疮细胞疗法开发的种种谜团，最终答案可能会在未来几年内的临床试验结果中揭晓。

狼疮细胞疗开发公司盘点

产业层面，两位“细胞治疗领导者”百时美施贵宝和诺华去年启动了 1 期临床试验。值得注意的是，这两家公司都在测试其已经推向市场的癌症细胞疗法产品，通过对产品进行调整以缩短生产时间，提高安全性和有效性。

“Georg Schett 的研究表明，与治疗肿瘤相比，开发人员能够以更低且理论上更安全的剂量来治疗狼疮，这在一定程度上是因为狼疮中靶向的 B 细胞比淋巴瘤或白血病中的肿瘤细胞更少。”百时美施贵宝首席医学官 Samit Hirawat 指出。

▲图｜目前处于临床试验中的部分狼疮细胞疗法和公司（来源：BiopharmaDive）

除了百时美施贵宝和诺华，还有资金充足的生物技术初创公司Kyverna Therapeutics，该公司于本月早些时候申请了 IPO，并且该公司的核心药物获得了美国国立卫生研究院的许可，其开发的细胞疗法也是针对 CD19 蛋白。

同样处于临床试验中的还有阿斯利康去年收购的亘喜生物、Cartesian Therapeutics以及初创公司Cabaletta Bio和ImmPACT Bio，一系列细胞治疗公司将关注狼疮和其他自身免疫性疾病，比如Fate Therapeutics、CRISPR Therapeutics和Autolus Therapeutics。

中国的生物技术公司和研究人员也在开展狼疮细胞疗法的研究，比如药明巨诺、吉凯基因等。除此之外，还有一些尚未公开宣布临床试验计划的公司，比如武田制药也对此表现出兴趣。

事实上，并非所有公司都在追求相同的方法，虽然大部分公司针对 CD19 和 BCMA（B 细胞上的另一种蛋白质）的细胞疗法，还有些公司正在寻找不同的目标，或是更换成分以提高效力等。

此外，细胞疗法的制备过程复杂，生产周期较长，这也限制了其更广泛的应用，对此，一些业内人士认为“现货型”细胞疗法或许更适合。比如，Artiva Biotherapeutics、Fate Therapeutics和Sana Biotechnology等公司正在尝试依赖健康捐赠者细胞的“现货型”细胞疗法，但这与治疗肿瘤一样举步维艰。

“现货型”细胞疗法在自身免疫性疾病中可能比个性化或“自体型”治疗更有优势，比如更便宜的生产成本或更低的副作用等。“自体细胞治疗自身免疫性疾病将非常具有挑战性，我确实认为‘现货型’细胞疗法，特别是基于干细胞的疗法将具有优势。”风险投资公司 Versant Ventures 的董事总经理 Carlo Rizzuto 表示。

▲图｜FDA 批准的狼疮细胞疗法临床试验申请（来源：BiopharmaDive）

临床层面，现阶段正在开展的临床试验招募的是系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎患者，还有一些试验也在招募患有其他自身免疫性疾病的人，这可能为细胞疗法的应用范围提供更多线索，比如，百时美施贵宝计划将其疗法扩展到多发性硬化症、肌炎和其他疾病等。

Kyverna Therapeutics去年公布了狼疮肾炎研究的早期结果，并正在招募患者，预计 2025 年可能会得到更全面的临床试验数据，同时该公司还计划测试其对系统性硬化症、重症肌无力和多发性硬化症的疗法。

诺华去年在一项系统性红斑狼疮治疗研究中分享了初步发现，预计 2024 年下半年会得到更多试验数据；Cabaletta Bio表示将在 2024 年上半年公布狼疮或肌炎患者的临床试验结果；ImmPACT Bio和Sana Biotechnology也可能在 2024 年公布初步数据；其他公司比如Nkarta Therapeutics、Fate Therapeutics、CRISPR Therapeutics等计划在 2024 年开始对患者给药。

“希望这种细胞疗法不仅能扩展到其他难治性自身免疫性疾病，还能扩展到更常见的疾病。”武田制药研究主管Andy Plump在采访中说道，“其中一些努力需要取得成果，投资才能继续以如此火爆的速度继续下去。CAR-T 仅在狼疮方面的潜力无法在行业中维持这种巨大的能量，有些事情我们才刚刚开始，但这是一个令人兴奋的领域。”他表示。

素材来源官方媒体/网络新闻

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