一文总结：9大靶点，22种靶向药！聚焦肺癌精准治疗

*仅供医学专业人士阅读参考

肺癌治疗迈向精准化、个体化

撰文丨苏旭晗

传统上，肺癌按照组织学特征分类。然而，近年来二代测序技术的进步改变了肺癌的治疗格局。2023年12月1日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布非小细胞肺癌（NSCLC）2024.V1版指南，强调了活检和/或血浆检测完整基因分型的重要性。毫无疑问，靶向治疗在未来精准肿瘤学中前景巨大。医学界特盘点肺癌领域常见、罕见靶点及其对应靶向药，以飨读者！

常见靶点，新药百花齐放

▌突变大户：EGFR▌

表皮生长因子受体 （EGFR）突变是NSCLC中最常见的突变，可见于10%-15%的NSCLC患者。EGFR-TKI靶向治疗是目前EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案，可显著改善其预后。目前已有第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代阿法替尼、达可替尼及第三代的奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼、贝福替尼在中国获批上市。

• 舒沃替尼（sunvozertinib）

EGFR 20号外显子插入（ex20ins）突变的数量仅次于EGFR 19del及21 L858R，位居第三，但敏感性较差，标准的EGFR-TKI对EGFR ex20ins突变患者基本无效[1-2]。

舒沃替尼是一款新型EGFR-TKI，基于其II期临床试验“悟空6”（WU-KONG6）中61%的客观缓解率（ORR）和88%疾病控制率（DCR），于2023年8月首次获批用于治疗EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。目前，舒沃替尼vs含铂类药物一线化疗的III期随机对照试验正在进行中，期待更多优秀的临床研究证据。

• 佐利替尼（AZD3759）

AZD3759是一款具有高血脑屏障渗透性的口服EGFR-TKI。2023年9月在柳叶刀子刊EClinicalMedicine杂志上报道了AZD3759的II期多中心临床试验结果，评估了在未经治疗的EGFR突变中枢神经系统转移NSCLC患者中的疗效和安全性，结果显示所有患者的ORR为70%，且颅内ORR高达95%。

该药的III期临床研究比较了一线单药AZD3759 vs厄洛替尼/吉非替尼治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC伴中枢神经系统转移患者的疗效和安全性，其初步结果已在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）上作了汇报，但总生存期（OS）结果尚未成熟。

• BDTX-1535

BDTX-1535是第四代不可逆脑渗透性EGFR-TKI，可靶向NSCLC一系列经典/非经典EGFR驱动基因突变和耐药突变（包括C797S、G719X和S768I等）。重要的是，I期临床前研究显示，BDTX-1535穿过血脑屏障能力优秀，或可填补中枢神经系统（CNS）转移患者治疗的空白。目前该药的II期研究正在进行中。

• BBT-176

BBT-176是第四代EGFR-TKI，被开发用于靶向EGFR C797S获得性突变，目前I/II期研究正在进行中。此外，还有其他EGFR C797S 抑制剂正处于开发阶段，如TQB3804、CH7233163、JBJ-04–125–02、BLU-945和 BLU-701等。

▌“钻石突变”：ALK▌

ALK是一种编码受体酪氨酸激酶ALK的原癌基因，存在融合、重排、点突变等多种突变形式，约占NSCLC患者的3%-8%。与EGFR靶向治疗类似，ALK-TKI是ALK重排晚期NSCLC患者的一线治疗药物。

自2013年第一代ALK抑制剂克唑替尼获批上市后，第二代塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼及第三代洛拉替尼相继上市，ALK基因突变患者获得了更好的疗效和更长的生存期。

• 伊鲁阿克（Iruplinalkib）

伊鲁阿克（WX-0593）是ALK和ROS1双靶点抑制剂，基于其发表在BMC Medicine杂志上的II期临床INTELLECT研究，已于2023年6月在国内获批上市，用于克唑替尼治疗后病情进展或对克唑替尼不耐受的局部晚期或转移性ALK驱动基因阳性的NSCLC患者。

• NUV-655（NVL-655）

NVL-655是一种选择性的、具备脑渗透性的ALK抑制剂，旨在更广泛地抑制ALK耐药突变及在中枢神经系统中的活性，同时避免抑制酪氨酸激酶受体B（TRKB）的活性。目前正在开展的I/II期ALKOVE-1（NCT05384626）临床试验，旨在评估NVL-655在肺癌和其他携带ALK基因组突变的实体瘤患者中的疗效和安全性。

• TPX-0131

TPX-0131是一种紧凑型大环结构ALK抑制剂，其设计完全符合ATP结合口袋，结合界面极小，可实现对野生型（WT）ALK的强效抑制，并可降低对多种ALK-TKI的耐药突变（包括溶剂前沿、门卫残基、铰链区和复合突变）的易感性。该药的I/II期研究正在开展。

▌“最难“靶点：KRAS▌

约25%的NSCLC患者携带KRAS基因突变，其中G12C系列最为常见。突变的KRAS蛋白与GTP保持较高的亲和力，且缺乏药物结合沟槽，在过去四十年里被称作“不可成药”的基因[3]。2021年和2022年，美国FDA先后加速批准Lumakras（sotorasib，AMG510）和Adagrasib（MRTX849）上市，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期/转移性NSCLC，为KRAS突变患者带来了曙光。

• JAB-21822

JAB-21822是国产原研药，开发用于治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。2022年美国临床肿瘤年会（ASCO）上公布的I期临床研究数据振奋人心（ORR 56.3%）。目前一项旨在评估JAB-21822治疗KRAS G12C伴STK11/ KEAP1共突变的晚期或转移性NSCLC的安全性、耐受性的Ib/II期、多中心研究正在进行中。

• IBI351（GFH925）

IBI351是一款特异性KRAS G12C抑制剂。2023年12月，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上公布了IBI351用于携带KRAS突变一线系统治疗失败的晚期NSCLC患者的II期临床初步数据，结果显示ORR达46.6%，DCR达90.5%，中位OS未达到，总体耐受性良好。另有一项旨在评估IBI351与信迪利单抗±化疗治疗KRAS G12C突变的晚期非鳞状NSCLC患者的有效性和安全性的Ib/III 期研究正在进行中。

罕见靶点，喜报频频

▌大步迈入新一代: ROS 1▌

ROS1重排（ROS1+）发生在1%-2%的NSCLC患者中[4]，对特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗敏感。在此之前，仅有克唑替尼和恩曲替尼两种药物获批使用。目前，大量新一代TKIs被开发用以克服耐药及中枢神经系统转移。

• 瑞普替尼（repotrectinib）

TRIDENT-1试验结果显示了瑞普替尼在晚期实体瘤（包括ROS1+ NSCLC）患者中持久的临床活性，ORR为79%，中位缓解持续时间（DoR）34.1个月。基于此研究结果，2023年6月，中国受理了瑞普替尼的新药上市申请，同年11月，美国食品和药物管理局（FDA）批准瑞普替尼上市，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。

• 泰莱替尼（Taletrectinib）

泰莱替尼是为克服第一代ROS1耐药及脑转移，同时减少神经不良反应事件的双靶向TKI（ROS1/NTRK），既往在临床前实验中显示出极佳的血脑屏障渗透能力和改善无进展生存期（PFS）的潜力。2023年1月在Future Oncology杂志上公开发表了TRUST-II的研究方法，旨在评估泰莱替尼治疗局部晚期/转移性ROS1+ NSCLC和其他实体瘤的疗效和安全性。2023年11月22日，泰莱替尼的新药申报上市申请获受理，就让我们静候佳音。

▌“黄金”靶点：NTRK▌

神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合（包括NTRK1、NTRK2和NTRK3）被认为是各种类型实体瘤患者的致癌驱动因素，在NSCLC中发生率约为1%[5]。原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂在融合阳性实体瘤患者中显示出良好的疗效和良好的耐受性。第一代TRK抑制剂（拉罗替尼和恩曲替尼）被推荐作为NTRK融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗方案。

然而由于原发性/获得性耐药及继发性突变的发生，第二代TRK抑制剂正在开发中。如FCN-011，ICP-723，以及PBI-200，目前均处于I/II期临床试验中，旨在评估治疗NRTK融合阳性的晚期或转移性实体瘤患者的疗效和安全性。

▌披荆斩棘至今朝：BRAF▌

BRAF是人类染色体7q34上RAF基因家族的成员，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，并在MAPK信号转导通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中发挥重要作用。BRAF突变约占NSCLC患者的1%-3%，其中约一半为BRAF V600E系列突变。

BRAF V600E突变一直是NSCLC药物开发和临床试验的主要焦点。2022年3月，BRAF激酶抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼（D+T）的治疗方案在国内获批，成为BRAF V600突变晚期/转移性NSCLC患者的首个双靶治疗方案，受到了国内外指南的一致推荐，并于2023年3月进入我国新版医保目录，大幅提高了BRAF突变患者的用药可及性。

• PF-07799544

PF-07799544是新一代BRAF抑制剂，旨在研究该药单独或联合其他靶向药治疗黑色素瘤、NSCLC等实体瘤患者的安全性及有效性。目前尚处于I期研究中。

• Naporafenib（LXH254）

Naporafenib是一种口服、选择性、中枢神经系统渗透性、小分子的pan-RAF抑制剂。目前关于Naporafenib联合用药治疗晚期或转移性KRAS或BRAF突变 NSCLC或NRAS突变黑色素瘤成人患者的Ib期、开放标签、多中心研究正在进行中。

▌迎来强势迭代：MET▌

MET（间质-上皮转化因子）是一种广泛表达的酪氨酸激酶受体。MET基因异常，尤其是MET 14号外显子跳跃（METex14）、MET扩增、MET过表达和MET融合，在不同类型肿瘤的发病和靶向治疗敏感性改变中起着关键作用，并可能导致肿瘤细胞对EGFR-TKIs治疗产生获得性耐药[6]。

METex14常见于NSCLC，发生率约0.9%-4%。目前国内可用的MET-TKIs有赛沃替尼、谷美替尼，以及新近上市的伯瑞替尼（Bozitinib）和特泊替尼（Tepotinib）。

• 伯瑞替尼（Bozitinib，PLB-101）

伯瑞替尼是我国国产创新药，于2023年11月16日获国家食品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗携带METex14突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。此次获批主要基于吴一龙教授团队KUNPENG的II期临床研究结果，ORR达75%，中位DoR15.9个月，中位OS为20.7个月。此外，肺癌伴脑转移、肝转移患者ORR分别为100%和66.7%，可谓疗效惊艳。

• 特泊替尼（Tepotinib）

德国默克开发的特泊替尼是全球首个获批用于治疗METex14突变晚期NSCLC的口服MET-TKI，于2021年经FDA批准在美国上市。2023年12月18日，基于II期临床研究VISION的研究结果（ORR 58.6%，中位OS 21.3个月）在我国获批上市，用于METex14突变NSCLC的一线和后线治疗，对于患者的长期生存获益意义重大。

此外，目前有众多国内外新药研究正在进行中，如BPI-9016M、Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399）、GB263T等。

▌“小众”突变：RET▌

RET原癌基因作为小众靶点，发生在1%-2%的NSCLC患者中。自2020年起有塞普替尼（selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib）相继获批用于RET融合，而多靶点TKIs（如凡德他尼和仑伐替尼）治疗RET融合阳性NSCLC的疗效则一般。目前多种RET-TKIs正在开发中，并取得了令人鼓舞的初步结果。

• KL590586

KL590586是由一款选择性RET抑制剂，开发用于治疗携带RET融合或突变的晚期实体瘤患者。2023年ASCO年会上报告了该药的I期研究数据，结果显示在所有肿瘤类型和剂量（40～120 mg QD）下的ORR为 60%，DCR为94%。目前II期研究正在进行中。

• SY-5007

SY-5007是新一代高效RET抑制剂，开发用于治疗局部晚期或转移性RET阳性NSCLC患者，根据2023年ASCO年会上公布的数据，在50例可评估的患者中，总ORR和DCR分别为62.0%和94%。于2023年底启动我国首项RET抑制剂III期临床试验。

• HS-10365

HS-10365被开发用于治疗RET阳性的实体瘤患者（包括NSCLC、甲状腺髓样癌等），2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上陆舜教授报告了其I期研究结果，显示了HS-10365可控的的安全性和良好的动力学特性。目前II期研究正在进行中。

▌前景可期：HER2▌

人表皮生长因子受体2（HER2）是酪氨酸激酶受体ERBB家族的成员，可在2%-4%NSCLC患者中观察到该基因突变，该类患者预后较差，且既往临床研究显示非靶向治疗的疗效欠佳。德曲妥珠单抗是全球首个获批用于HER2阳性晚期NSCLC的靶向药，但目前尚未在国内获批肺癌适应证。

• BI 1810631

BI 1810631是一款新型不针对EGFR野生型的选择性HER2-TKI。2023年ASCO年会上报告的Beamion Lung 1研究数据证明了BI 1810631在HER2阳性实体瘤患者中良好的肿瘤活性。目前正在开展III期临床研究（Beamion LUNG-2），旨在评估BI 1810631对比一线标准治疗方案用于HER2阳性不可切除、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的有效性和安全性。

此外，还有多种新药如Disitamab Vedotin、TAS0728等正在开发中。

参考文献：

[1] Brazel D, Kroening G, Nagasaka M. Non-small Cell Lung Cancer with EGFR or HER2 Exon 20 Insertion Mutations: Diagnosis and Treatment Options. BioDrugs. 2022;36(6):717-729.

[2] Hayashi H. Sunvozertinib: the next candidate of TKI for NSCLC. Lancet Respir Med. Published online December 12, 2023.

[3] Stanzione, Brigida et al. “Therapeutical Options in ROS1-Rearranged Advanced Non Small Cell Lung Cancer.” International journal of molecular sciences vol. 24,14 11495. 15 Jul. 2023.

[4] Cell Lung Cancer.” International journal of molecular sciences vol. 24,14 11495. 15 Jul. 2023.

Liu, Fangfang et al. “NTRK Fusion in Non-Small Cell Lung Cancer: Diagnosis, Therapy, and TRK Inhibitor Resistance.” Frontiers in oncology vol. 12 864666. 17 Mar. 2022.

[5] Zhang, Yu et al. “Tissue factor overexpression promotes resistance to KRAS-G12C inhibition in non-small cell lung cancer.” Oncogene, 10.1038/s41388-023-02924-y. 8 Jan. 2024.

[6] Yuan, Pei et al. “MET alterations detection platforms and clinical implications in solid tumors: a comprehensive review of literature.” Therapeutic advances in medical oncology vol. 16 17588359231221910. 18 Jan. 2024.

[7] Han, Yanjie et al. “Genomic landscape and efficacy of HER2-targeted therapy in patients with HER2-mutant non-small cell lung cancer.” Frontiers in oncology vol. 13 1121708. 3 Apr. 2023, doi:10.3389/fonc.2023.1121708

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审核专家：徐蔚然教授

责任编辑：Sheep

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