柳叶刀最新综述：一文总结甲亢的诊治

2024年1月23日，《柳叶刀》发布了一篇新综述[1]，系统总结了甲亢的流行病学、临床表现、诊断、治疗和未来方向。关注甲亢的小伙伴，不要错过这篇精彩的综述。

原文链接： https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02016-0/fulltext

流行病学

甲亢的流行病学与人群碘状况密切相关。在碘充足地区，各约有0.5%的人有临床甲亢或亚临床甲亢，二者总体发病率约为50例/10万人/年[2-4]，其中Graves病占大多数。在碘缺乏地区，甲亢的患病率较高：临床和亚临床甲亢患病率高达10%~15%，毒性结节性甲状腺肿比Graves病更常见[5-7]。

Graves病在碘充足地区的发病率为30例/10万人，女性与男性的比例为5-6:1[5, 8-10]。毒性结节性甲状腺肿在碘充足地区的发病率为3~6例/10万人，在碘缺乏地区为20~40例/10万人，主要发生在50岁以上人群，女性更常见[5, 7, 8]。

临床表现

甲亢的体征和症状在各患者之间差异很大。一些患者有多种症状，但甲状腺激素浓度不是很高，而另一些患者尽管激素浓度非常高，但症状却很少。年龄是一个重要因素，老年人通常很少出现甲亢症状。但是，对于原因不明的体重减轻、房颤或房扑、心悸、情绪变化和其他症状的老年人，应该提高对甲亢的怀疑。

表. 甲亢的体征和症状

诊断

临床甲亢的特征是血清游离T4和总/游离T3浓度升高，促甲状腺激素（TSH）受到抑制，通常低于0.01 mU/L。在亚临床甲亢中，甲状腺激素水平虽然正常，但TSH被抑制。优先选择测量游离T4，而不是总T4，因为其反映了游离可用的激素，未结合蛋白质，可以直接进入组织。游离T3测量存在局限性，可测量总T3与游离T3。

对疑似Graves病的患者，特别是当没有Graves眼病或其他病理学体征时，测量促甲状腺激素受体抗体（TRAb）是重要诊断方法。可通过免疫测定同时检测两类功能性TRAb，即甲状腺刺激抗体和甲状腺阻滞抗体。近5年来，新型测定方法已经商业化，可以更有选择性。两种测定方法均显示良好的诊断敏感性和特异性[11]。

图. 疑似甲亢的诊断流程

治疗

β受体阻滞剂治疗可缓解任何原因导致的甲状腺毒性症状，长期以来使用的是非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔（10-40 mg，每天3-4次），更长效的选择性β1阻滞剂（如阿替洛尔和美托洛尔）也有效。

甲亢的首选治疗方法取决于潜在的病理生理学，最常见的方案是抗甲状腺药物、放射性碘治疗和甲状腺切除术。对于毒性腺瘤或多结节性甲状腺肿，首选放射性碘治疗或手术，但有研究显示长期低剂量抗甲状腺药物治疗也有效，特别是对于老年患者或不适合接受放射性碘治疗或手术的患者[12]。在Graves病中，三种治疗方案都有效，抗甲状腺药物可能是众多患者的首选方案。

抗甲状腺药物

硫酰胺类药物包括丙硫氧嘧啶、卡比马唑以及甲巯咪唑。卡比马唑和甲巯咪唑通常比丙硫氧嘧啶更受青睐，因为前两者的疗效和耐受性更好，作用时间更长，每天口服一次，而丙硫氧嘧啶需每天服用2-3次。

根据美国和欧洲指南，新诊断的Graves病患者可使用卡比马唑和甲巯咪唑治疗12-18个月[13,14]。如果TSH正常，TRAb为阴性，则可停用；如果治疗时持续高TRAb或停用后复发，患者可选择卡比马唑和甲巯咪唑再治疗12个月（或更长时间），或选择放射性碘治疗或甲状腺切除术。

抗甲状腺药物的缺点是一个疗程后的复发率很高（约50%），尤其是在停药后的头6个月。有证据表明，长期（5-10 年）甚至终身使用小剂量卡比马唑和甲巯咪唑治疗是一种安全有效的选择。

抗甲状腺药物的初始剂量取决于甲亢的严重程度和甲状腺的大小[15]。初始治疗期通常为1-3个月（根据起始剂量），之后抗甲状腺药物可降低至维持甲状腺功能正常所需的最低剂量。在疾病难以控制的情况下，可采用所谓的阻断和替代方案，即用高剂量抗甲状腺药物完全阻断甲状腺功能，并使用左旋甲状腺素作替代，以避免甲状腺功能减退[13,14]。

在开始抗甲状腺药物治疗后4-6周应检查甲状腺功能，并根据血清T4和T3浓度调整剂量[14]。应避免过度治疗而导致甲状腺功能减退，特别是Graves病患者，因为会引起或加剧甲状腺眼病。一旦患者达到甲状腺功能正常的生化指标，随访间隔可延长至2-4个月。

约有 5%的患者会出现轻微副作用，包括瘙痒和胃肠道不适。抗甲状腺药物的严重副作用很罕见。有证据表明，卡比马唑和甲巯咪唑的严重副作用与剂量有关，而丙基硫氧嘧啶的副作用未见类似报道。粒细胞减少症的发生率不到0-5%，通常发生在治疗的头3个月，表现为发热或咽喉痛，或同时出现这两种症状。患者应警惕这些症状的出现，如果证实出现粒细胞减少，应永久停用抗甲状腺药物。

肝毒性（胆汁淤积性或肝细胞性）发生率不到 0.1%，丙基硫氧嘧啶的肝毒性通常比卡比马唑和甲巯咪唑严重，尤其是在儿童和治疗的头 3 个月，据报道有过致命性肝衰竭病例。因此，美国FDA对丙基硫氧嘧啶发出过黑框警告，建议仅在特定情况下使用。在 2020 年，欧洲药品管理局发出警告，称使用卡比马唑和甲巯咪唑的患者急性胰腺炎的风险增加，但有关这种影响的证据是相互矛盾的。

放射性碘治疗

放射性碘治疗是许多毒性腺瘤和毒性多结节性甲状腺肿的一线治疗方法，特别是对于有高手术风险的老年患者。在治疗后的头几周，T4和T3浓度会短暂增加，但最终50%-85%接受治疗的Graves病患者会出现甲状腺功能减退[16]。大约10%的患者在放射性碘初始治疗后，甲亢并没有得到缓解，这取决于潜在病因。

放射性碘治疗可作为一种根治性治疗方案，但效果不会立即产生。放射性碘治疗前通常使用卡比马唑、甲巯咪唑或β受体阻滞剂，控制甲亢并降低治疗后恶化风险，特别是对老年患者和严重甲亢患者。I¹³¹治疗前至少3-7天停药，3-7天后重新开始，持续至甲状腺功能正常。

放射性碘疗法的副作用包括颈部压痛和甲状腺眼病的发生或恶化，特别是对吸烟人群。因此，放射性碘禁用于Graves病伴重度眼眶病变，对于轻度眼眶病变或有甲状腺眼病风险（吸烟、重度或不稳定甲亢、血清TRAb高）的人群，要接受放射性碘治疗时，建议使用糖皮质激素预防性治疗。其他禁忌症包括怀孕（或6个月内计划怀孕）、母乳喂养。

甲状腺切除术

甲状腺切除术可作为毒性结节性甲状腺肿的一线治疗，也是Graves病的根治疗法，特别是当其他疗法无效、不耐受或存在禁忌时（如放射性碘治疗有严重眼病的患者）；（疑似）恶性结节、大甲状腺肿或并发原发性甲状旁腺功能亢进时；或患者希望进行甲状腺切除术时。

对于Graves病，甲状腺全切除术通常比次全切除术更有效，并发症发生率相同，因此可作为首选。术前应使用抗甲状腺药物维持正常的甲状腺功能，术后用左旋甲状腺素替代治疗。

手术并发症不常见（1%-2%），尤其是甲状腺外科医生经验丰富时。并发症包括术后出血、甲状旁腺功能减退导致的低钙血症（通常为一过性）和喉返神经损伤，每种并发症的风险都在1%左右。

表. 甲亢的不同治疗方法总结

未来研究方向

近80年来，Graves病的治疗方案基本保持不变。尽管治疗途径和安全性方面有所改善，但目前治疗方法仍有局限性，如停用抗甲状腺药物后的高复发率、放射性碘疗法或手术后的甲状腺功能减退。采用低剂量抗甲状腺药物长期治疗是控制甲亢和避免复发的可行策略，对于Graves病和毒性结节性甲状腺肿均安全有效[17]，可能成为Graves病有吸引力的治疗选择。新型免疫调节剂和其他靶向药物即将推出，可为未来应用提供更多选择。

在选择药物治疗时，当前指南建议Graves病患者的抗甲状腺药物疗程为12-18个月[13,14]，也可以采取个体化的方法。针对初期缓解可能性较低的患者（如吸烟或TRAb滴度较高），或因合并其他潜在疾病（如心脏病）从而复发会带来不利影响的患者，最开始采取根治疗法或开始长期使用抗甲状腺药物可能更为合适。

达到和维持甲状腺功能正常，或引发并治疗甲状腺功能减退似乎可以逆转甲亢造成的超额死亡率[18]。特别是当放射性碘治疗引起甲状腺功能减退，随后进行T4替代疗法可以逆转心血管疾病和总体死亡率的高风险。然而，使用抗甲状腺药物实现甲状腺功能正常并不一定都会逆转增加的死亡风险，可能是因为患者在接受抗甲状腺药物治疗时并不总是甲状腺功能正常，在停止治疗后可能会复发。长期使用低剂量抗甲状腺药物对心血管疾病和死亡风险的影响尚不清楚，但可能比短期或重复疗程更有利。

对于一些自主功能性良性甲状腺结节患者，射频消融术可作为现有疗法的一种替代方案。两项单中心研究发现，射频消融术可使至少一半患者的TSH恢复正常，降低并发症，改善颈部不适[19, 20]。

经常有患者问膳食补充剂（如维生素D、硒和omega 3脂肪酸）对预防或治疗Graves病的作用。虽然一些研究对几种补充剂进行了研究，但结果并不一致。

在老年患者中，亚临床甲亢比临床甲亢更常见。多个观察性研究的Meta分析显示，亚临床甲亢患者发生髋部和其他部位骨折、骨质疏松症、心血管事件和死亡的风险增加。指南建议对血清TSH浓度低于0.1 mU/L的亚临床甲亢进行治疗（无论是否有症状），尤其老年患者[21, 22]。

参考文献：

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文章整理自： Lancet.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02016-0

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