最新！中南大学湘雅医院曹亚/李学军团队揭示肿瘤放疗分子靶点和治疗策略

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作者：Rainbow

导读：CYLD的异常表达在肿瘤发展中起着重要作用。

1月29日，中南大学湘雅医院曹亚、李学军共同通讯在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“CYLD induces high oxidative stress and DNA damage through class I HDACs to promote radiosensitivity in nasopharyngeal carcinoma”的研究论文,这项研究聚焦于调节I类HDACs，并阐明CYLD在非酶依赖介导HDACs活性中的新功能。研究人员确定了CYLD抑制I类HDACs活性的作用，增加了氧化应激和DNA损伤，从而促进肿瘤的放射敏感性。研究人员报告了HDACs在介导肿瘤放疗耐药性中的机制，并探索了通过靶向I类HDACs来增加鼻咽癌放疗敏感性的可能性。本研究为肿瘤放疗提供了一种新的分子靶点和可能的治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06419-w

研究背景

01

在肿瘤中，CYLD的降低表达和酶活性下调是主要特征。CYLD表达的下调增强了乳腺癌和肝细胞癌（HCC）对化疗的耐药性。CYLD表达缺失导致口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者出现顺铂耐药，并伴有NF-κB的高活化状态。这表明CYLD可以被视为各种癌症中潜在的预测生物标志物和治疗耐药性的靶点。

组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同作用调节的，它们通过在赖氨酸残基上添加和去除乙酰基来发挥作用。HDACs的异常表达和活性是肿瘤发展过程中的高频事件。经典的HDAC家族（I类、II类、IV类）参与了多种肿瘤类型的发生。I类HDACs也与肿瘤进展和预后不良相关。

鼻咽癌（NPC）是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的一个重要亚型，其发生主要受到EB病毒的驱动。放疗是NPC的主要治疗策略。放疗广泛用于50%以上的癌症患者，利用高剂量辐射来破坏或延缓肿瘤的生长。研究肿瘤放疗的分子机制，发现新的放疗反应性标志物，并通过靶向治疗增强其放射敏感性，有望为改善肿瘤放疗效果提供重要的实验基础。

研究发现

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研究人员发现CYLD通过其N-末端结构域与I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC1和HDAC2）结合并抑制HDAC1活性。RNA测序显示，CYLD-HDAC轴通过Nrf2及其靶基因调节细胞抗氧化应答。然后研究人员揭示了I类HDAC介导CYLD低表达肿瘤中氧化还原异常的机制。HDACs在DNA损伤信号中扮演着核心角色。研究人员进一步证实了CYLD通过抑制I类HDACs调节辐射诱导的DNA损伤和修复反应。CYLD通过I类HDACs介导鼻咽癌细胞的放射敏感性。

研究人员确定了CYLD-HDAC轴在放疗中的功能，并发现Chidamide通过阻断HDACs可以提高癌细胞和肿瘤对放疗的敏感性，无论是体外还是体内。ChIP和荧光素酶报告基因实验证明，CYLD可受ZNF202转录调控。研究结果为肿瘤中CYLD的功能提供了新的见解，并揭示了CYLD-HDAC轴在放射敏感性中的重要作用，为肿瘤放疗提供了新的分子靶点和治疗策略。

研究结果

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综上所述，这项研究聚焦于调节I类HDACs，并阐明CYLD在非酶依赖介导HDACs活性中的新功能。研究人员确定了CYLD抑制I类HDACs活性的作用，增加了氧化应激和DNA损伤，从而促进肿瘤的放射敏感性。研究人员报告了HDACs在介导肿瘤放疗耐药性中的机制，并探索了通过靶向I类HDACs来增加鼻咽癌放疗敏感性的可能性。本研究为肿瘤放疗提供了一种新的分子靶点和可能的治疗策略。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06419-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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