前沿 | 除了抗癌，T细胞还能逆转衰老？！《自然》子刊重磅发现

▎药明康德内容团队编辑

几个世纪以来，人们一直在寻找减缓甚至逆转衰老过程的方法。尽管寻找能够永葆青春的灵丹妙药似乎是一个遥不可及的目标，但近期的科学发展为这一领域带来了新的曙光。冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）的研究团队发现，通过对T细胞进行重编程，可以有效地消除衰老细胞，从而对抗衰老过程。

这种名为CAR（嵌合抗原受体）T细胞疗法的创新治疗模式原本主要用于癌症治疗，在抗癌领域已取得了重大突破。如今，通过特定靶向的目标蛋白，CAR-T细胞能够有效识别并消除衰老细胞，并且在动物模型中显示出延缓衰老过程的效果。这一发现不仅为理解衰老的分子机制提供了新的视角，也为开发预防和治疗与衰老相关疾病的新策略奠定了基础。近日，这项突破性的工作已发表在《自然》杂志子刊Nature Aging。

随着年龄的增长，人体内会逐渐积累所谓的衰老细胞，这些细胞的累积会导致组织损伤和功能衰退。衰老细胞虽然已经停止分裂，但它们的新陈代谢仍然活跃，能够分泌出促进炎症反应的有害分子，从而损害周围组织的再生能力。目前，针对衰老细胞的治疗方法主要集中在小分子药物的开发上。这些药物虽然能够清除衰老细胞，但许多需要长期且反复地使用。

相比之下，CAR-T细胞疗法提供了一种新的抗衰老策略。这种疗法通过重新编程T细胞，使其针对表达特定细胞表面抗原的细胞发挥杀伤作用。重要的是，这种方法只要求目标抗原在衰老细胞上相对于正常组织有差异性表达。CAR-T细胞作为一种“活药”，有潜力在单次给药后在体内持续存在，并能长期发挥其强大的治疗效果。

在本研究中，研究人员选择了衰老相关的蛋白质尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活因子受体（uPAR）作为CAR-T细胞疗法的靶标，该蛋白在衰老细胞上的表达量上调。研究结果显示，针对uPAR的CAR-T细胞能在老年小鼠的组织中安全且有效地清除uPAR阳性的衰老细胞，并显著改善与年龄相关的代谢和体能功能障碍。此外，这种靶向uPAR的CAR-T细胞在年轻小鼠体内不仅能治疗与衰老相关的症状，还能预防与衰老相关的代谢功能下降。

在老年小鼠中观察到的许多代谢综合征相关病症，可以在给予高脂饮食（HFD）的年轻小鼠中复现。事实上，肥胖被认为加速了“衰老时钟”，并与衰老细胞的累积有关。在此研究中，研究人员对HFD导致肥胖的年轻小鼠进行了CAR-T细胞治疗。治疗20天后，接受针对uPAR的CAR-T细胞疗法的小鼠显示出体重显著降低、空腹血糖水平改善以及葡萄糖和胰岛素耐受性改善。这种治疗效果在细胞输注后2.5个月持续存在，并伴随着胰腺、肝脏和脂肪组织中衰老细胞负荷的显著减少。

不仅如此，靶向uPAR的CAR-T细胞治疗还能抑制衰老细胞随时间的积累，从而预防代谢功能障碍的发生。在HFD喂养前接受CAR-T治疗的年轻小鼠，在输注CAR-T细胞后3.5个月，尽管体重有所增加，但相比对照组它们的血糖水平被显著改善。此外，即使小鼠持续暴露于高脂饮食环境中，这种对代谢功能障碍的预防效果在细胞输注后的至少5.5个月内会持续存在。这些发现为通过CAR-T细胞疗法治疗和预防与肥胖相关的代谢性疾病提供了有力的科学依据。

总体而言，这些研究结果凸显了uPAR阳性细胞在衰老和肥胖小鼠中引发代谢功能障碍的关键作用，并提出了利用CAR-T细胞靶向uPAR阳性细胞在人类相关疾病的治疗和预防中的潜在益处。特别是，针对uPAR的CAR-T细胞展现了积极效果，且在单次低剂量给药后所带来的治疗效果也能持久维持，这种新颖的策略不仅为治疗和预防衰老和肥胖相关疾病提供了全新的视角，也为未来的深入研究及临床试验提供了坚实的基础。

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参考资料：

[1] Amor, C., Fernández-Maestre, I., Chowdhury, S. et al. Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00560-5

[2] The fountain of youth is … a T cell?，Retrieved January 25, 2024 from https://www.cshl.edu/the-fountain-of-youth-is-a-t-cell/

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