《Nature》可注射水凝胶新突破！

研究背景

闭环步态康复与轻型外骨骼和可穿戴或植入设备相结合的进步大大提高了患者医疗保健的质量，与严重受伤的神经和肌肉系统相关的运动和感觉功能障碍的有效恢复具有潜在的临床有效性。为了构建类组织假体材料，软电活性水凝胶因其生理机械模量、低电阻以及生物组织电生理信号的双向刺激和记录能力而成为最佳候选材料。

关键问题

然而，假体生物电子设备仍存在以下问题：

1、目前使用的组织界面生物电子设备都是贴片型

到目前为止，神经假体中使用的大多数组织界面生物电子学都是贴片型，不能应用于粗糙、狭窄或深层的组织表面。

2、注射水凝胶和导电水凝胶存在机械较低和电气耐久性较差等问题

注射器注射和导电水凝胶可以有效地引入组织工程和软生物电子领域难以进入的部位，但其分子键较弱以及凝胶化不良导致的异质电渗透，因此表现出较低的机械和电气耐久性，从而不利地阻碍了长期稳定的组织接口。

新思路

有鉴于此，韩国水原成均馆大学Mikyung Shin和基础科学研究所Donghee Son等人提出了一种由生物相容性水凝胶组成的在神经肌肉系统中具有瞬时双向电传导的可注射组织假体，这种水凝胶具有独特的苯硼酸盐介导的多重交联，如不可逆但可自由重排的联苯键和通过交叉耦合原位形成的导电金纳米颗粒的可逆配位键。作者成功演示了在大鼠严重肌肉损伤的早期阶段，通过注射这种假体材料成功实现了机器人闭环辅助康复，并在后期实现了组织加速修复。

技术方案：

1、合成并表征了IT-IC水凝胶

作者制备了IT-IC水凝胶，并通过实验表征和理论计算表明，多个动态键的解离使IT-IC水凝胶具有良好的可注射性、变形适应性以及抗应变电性能。

2、探究了肌肉与IT-IC水凝胶界面

作者通过实验证实了IT-IC 水凝胶的肌肉-组织界面可以在注射后的早期阶段实现即时组织-组织电传导，并在后期进行进一步的组织修复。

3、证实了IT-IC水凝胶的双向信号传导能力

作者证实了神经到肌肉的信号通路可以由IT-IC水凝胶精确控制，IT-IC水凝胶明显有效提供肌肉桥接和神经信号监测功能以及有双向信号传导功能。

4、成功演示了机器人闭环辅助康复

作者将IT-IC水凝胶应用到C-RAR上，使肌肉损伤的觉醒大鼠能够在早期阶段活动，通过注射这种假体材料成功实现了机器人闭环辅助康复，并在后期实现了组织加速修复。

技术优势：

1、开发了一种具有瞬时双向电传导的可注射组织界面假体

作者报告了由苯硼酸盐（PB）介导的多重交联策略生成的导电水凝胶（IT-IC水凝胶）组成的可注射组织界面假体。IT-IC水凝胶含有不可逆联苯键，导电金纳米颗粒之间通过联苯偶联和PB基团原位还原的可逆强配位键以及弱配位键。

2、开发的水凝胶提供了高度保形和电生理接口能力

组合交联机制为水凝胶提供了高度保形和电生理接口能力，允许通过填充肌肉组织损失同时起到组织间传导的作用，以便在早期阶段立即康复，并在长期阶段加速肌纤维再生。

技术细节

IT-IC水凝胶的表征

作者通过添加NaOH触发含有Au（III）离子的HA-PB溶液的原位导电凝胶化制备了IT-IC水凝胶。凝胶化取决于[NaOH]与[Au(III)离子]的化学计量比，比例为4形成IT-IC水凝胶在1分钟内具有最高储能模量和最低损耗因子。作者通过实验表征和理论计算表明，多个动态键的解离使IT-IC水凝胶具有良好的可注射性和变形适应性，并且联苯环在阈值应变下的旋转重排可能支持这些机械特性。此外，通过研究IT-IC@4在神经肌肉系统中的电性能表明PB衍生的联苯键和交叉偶联反应原位生成的AuNP可实现均匀凝胶化，并具有可注射性和抗应变电性能，可用于植入式生物电子学的进一步连接。

图 可注射组织假体（IT-IC水凝胶）的设计及其接口应用

图 IT-IC水凝胶的物理化学和电学特性

肌肉与IT-IC水凝胶界面

IT-IC水凝胶的可注射性使其能够与各种狭窄和/或深部难以到达的组织进行无缝连接。作为组织连接材料，IT-IC水凝胶具有离体导电能力和生物相容性。将IT-IC水凝胶应用于通过整个组织的横截面切割建立的肌肉损伤模型证明了其在体内组织-组织传导的能力，即使在注射后，IT-IC水凝胶也能在组织-水凝胶界面处实现有效的组织传导和超适形接触，而不会造成面积损失。即使在没有细胞或生长因子的情况下，用IT-IC水凝胶填充缺陷区域也可以通过水凝胶的有效电荷存储能力促进肌生成和成肌细胞增殖。此外，IT-IC@4解离的AuNPs在肾脏、肝脏和脾脏中的积累相对较高，但没有引起明显的毒性。

图 通过IT-IC水凝胶注射的骨骼肌组织假体

感觉和运动信号

IT-IC水凝胶由于其可拉伸性、模量匹配、低阻抗和图案可控注射性而可以克服传统治疗工具反馈能力不足等限制。本工作制备的IT-IC水凝胶在神经上表现出比其他现有材料更高的拉伸粘合强度。神经和IT-IC水凝胶之间的界面能够促进记录对不同机械刺激模式的感觉神经反应，对应的信噪比值与之前报道的感觉神经信号的SNR几乎相同。施加电压后踝关节收缩的趋势与肌电图信号相匹配，表明神经到肌肉的信号通路可以由IT-IC水凝胶精确控制。接着，作者研究了C-RAR双向感觉和运动信号传导的可行性，表明 IT-IC水凝胶明显有效提供肌肉桥接和神经信号监测功能。此外，IT-IC水凝胶的双向功能还在缺口神经和未受伤的肌肉组织上得到了证明。

图 IT-IC水凝胶在神经肌肉系统中的双向感觉和运动信号传导

闭环康复

作者将IT-IC水凝胶应用到C-RAR上，使肌肉损伤的觉醒大鼠能够在早期阶段活动。激活的C-RAR系统触发反馈刺激，反馈刺激可以与平均EMG信号的变化程度成比例地改变，而不会出现开环发散。为了演示C-RAR系统可在VML损伤手术后3天立即恢复清醒大鼠的运动，作者使用了双向神经和肌肉接口功能。作者通过对照实验更好地展示瞬时机器人辅助康复（RAR）性能，结果表明当IT-IC水凝胶应用于受伤的肌肉组织时，产生的传导使RAR系统立即发挥作用。尽管单独的RAR系统在没有基于PNI的神经刺激的情况下显示出可靠的闭环结果，但这种功能仅限于中度损伤的肌肉组织。在这方面，该C-RAR 系统可能成为高效机器人康复的有希望的候选者。

图 使用IT-IC水凝胶的C-RAR系统

展望

总之，由柔软导电透明质酸水凝胶组成的可注射假体在损伤后早期通过肌肉和周围神经组织传导产生瞬时C-RAR，并在后期增强组织修复。在水凝胶网络中，可重排联苯键辅助的动态配位键在确保与组织相似的理想机械模量、通过有效的能量耗散对抗剪切应力实现良好的可注射性、粗糙组织界面上的共形接触和抗应变方面发挥着关键作用导电性。将IT-IC水凝胶应用于组织缺陷和设备-组织界面，实现电生理信号的传输和监测。最终，可注射假体平台在肌肉和周围神经组织之间带来双向串扰，以促进慢性组织损伤患者的治疗恢复。

参考文献：

Jin, S., Choi, H., Seong, D. et al. Injectable tissue prosthesis for instantaneous closed-loop rehabilitation. Nature 623, 58–65 (2023).

DOI：10.1038/s41586-023-06628-x

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06628-x

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来源：纳米人