前沿 | 药物发现新视角，AlphaFold2帮助发现数千种潜在药物分子

▎药明康德内容团队编辑

自问世以来，AlphaFold已经在生物学领域引起了巨大的变革。利用这种人工智能（AI）蛋白质结构预测工具，科学家们在药物发现领域取得了重大突破。

近期的一项研究显示，研究人员通过AlphaFold2成功预测了大脑中血清素受体的结构，借助这些信息，他们筛选出了可能与这些受体结合的潜在化合物，其中包括迷幻化合物分子。这一发现有望为治疗包括抑郁症、焦虑症和成瘾症在内的一系列精神疾病提供新的可能性。

目前，AlphaFold已被广泛应用于模拟大量化合物与目标蛋白质之间的相互作用，旨在发现能够改变蛋白质活性的潜在化合物。然而，当使用AlphaFold预测的结构进行模拟时，研究发现该模型在识别已知能与特定蛋白质结合的药物方面存在不足。

研究人员怀疑，这一问题可能源自于AlphaFold预测的蛋白质结构与实验方法得出的结构之间的微小差异。这些细微的差别可能导致AlphaFold预测的结构在识别与蛋白质结合的某些化合物时遗漏重要信息，同时也可能识别出实验方法无法捕捉到的不同化合物。为了深入探究这一现象，研究人员对两种蛋白质——σ2受体和5-HT2A受体的实验结构进行了虚拟筛选研究。他们利用从AlphaFold2预测的结构数据库中提取的蛋白质模型也进行了同样的筛选过程。随后，他们合成了数百种基于预测结构和实验结构筛选出的最有潜力的化合物，并在实验室中对其活性进行了评估。

在利用AlphaFol2预测的蛋白结构和传统实验方法得到的蛋白结构进行药物分子筛选的过程中，研究团队发现了一系列截然不同的候选药物。值得注意的是，无论是基于AlphaFold2预测结构还是基于实验结构的筛选，两组药物展现出的“命中率”——即能够有效改变蛋白质活性的化合物的比例——都表现出惊人的一致性。这一发现表明，AlphaFold2预测的蛋白结构在分子对接（docking）效率上可以与传统实验方法得出的蛋白结构相媲美。

值得一提的是，研究人员通过AlphaFold2还确定了能有效激活血清素受体5-HT2A受体的一系列药物分子,其中包括迷幻剂分子LSD。LSD部分通过血清素受体发挥作用，因此吸引了许多研究人员的关注，他们正在寻找具有相似机制的非致幻化合物，以开发潜在的抗抑郁药物。这一成果不仅凸显了AlphaFold2在药物发现领域的潜力，也表明即使使用不同的结构预测方法，仍有可能发现有效的药物候选分子，这为未来的药物研发提供了新的视角和方法。

综上所述，这些研究结果表明，在适宜的情况下，AlphaFold2模型有潜力显著拓宽基于结构的药物发现领域和靶蛋白的范围。

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参考资料：

[1] Jiankun Lyu, Nicholas Kapolka,et al. AlphaFold2 structures template ligand discovery, bioRxiv 2023.12.20.572662; doi: https://doi.org/10.1101/2023.12.20.572662

[2] AlphaFold found thousands of possible psychedelics. Will its predictions help drug discovery?，Retrieved January 24, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-00130-8#ref-CR1

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