一文了解，冠状动脉疾病的个体化抗血小板治疗与未来前景

冠状动脉疾病（CAD）是全球死亡的主要原因之一，抗血小板治疗对其预防和治疗至关重要。抗血小板药物通常用于降低血栓事件风险，但也伴随着出血并发症的风险。随着对出血相关不良预后影响的理解日益深入，个性化抗血小板治疗已经成为一种模式，即根据患者的需求和风险特征制定个体化治疗策略，从而平衡安全性和有效性。近期，发表于Eur Heart J的综述全面概述了冠心病患者个体化抗血小板治疗的现状和未来趋势。医脉通将要点内容进行整理，以飨读者。

心血管疾病的抗血小板治疗

根据临床指南推荐，阿司匹林通常用于CAD的二级预防，包括既往心肌梗死或血运重建术患者；对于过敏或不耐受患者，P2Y12抑制剂氯吡格雷可作为阿司匹林的替代方案。此外，慢性冠脉综合征（CCS）患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后也可使用氯吡格雷。接受PCI治疗的ACS患者推荐使用普拉格雷，伴或不伴血管重建的ACS患者推荐使用替格瑞洛。

目前获批用于临床的口服和静脉注射抗血小板药物的作用机制如图1所示。

图1 血小板活化机制

注：5-HT2A， 5-羟色胺受体2A；GPVI，血小板糖蛋白VI；NO，一氧化氮；PAR，蛋白酶激活受体；PGI2，前列腺素I2；TPα，血栓素A2受体异构体α。

风险评估

一般来说，CAD绝对风险越高，抗血小板治疗在减少血栓并发症（如心肌梗死、卒中、支架血栓形成）方面的预期绝对获益就越高。然而，抗血小板治疗具有不可避免的出血风险，可以通过权衡患者个体的获益与风险，调整治疗计划来减轻出血风险。 因此，平衡缺血和出血风险对于有效管理抗血小板治疗至关重要。

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缺血和出血事件的预测因素

表1总结了用于预测CAD患者接受双联抗血小板治疗（DAPT）的缺血、出血或权衡风险分层工具。这些模型通常来自接受PCI的大型患者队列，因此它们在其他DAPT情况（即没有PCI的CAD）中的普适性尚不确定。

表1 接受DAPT患者中缺血、出血及权衡风险分层工具

除了利用这些预测模型指导患者的管理和治疗决策外，良好的临床判断至关重要。然而，识别最有可能从抗血小板治疗中获益的患者和出血风险较低的患者具有挑战性，特别是缺血和出血风险增加的患者通常具有共同的CAD危险因素。

通过对现有风险分层工具得出的常见预测因素（表2）的仔细研究，可以获得缺血（尽管有抗血小板治疗）和出血的关键风险预测因素（图2）。

表2 DAPT患者患者缺血和/或出血的常见预测因素

图2 DAPT患者缺血和出血的关键风险预测因素

注：CKD，慢性肾脏病；CVA，脑血管意外（脑卒中）；MI，心肌梗死；OAC，口服抗凝；PAD，外周动脉疾病。

个性化方案

根据个体缺血和出血特征制定正确的抗血小板治疗对于优化CAD患者治疗的获益和最小化风险至关重要（图3）。

基于缺血和出血并发症的个体风险，两种潜在的策略可以帮助制定个性化抗血小板治疗方案。第一种策略是基于临床判断，临床医生使用常用的参数，包括临床诊断、人口统计、实验室、手术以及经验来做出决定。第二种策略是基于检测指导，这些检测可以告知患者对抗血小板药物的反应（如血小板功能试验[PFT]）或可能反应（如基因检测）。

图3 抗血小板治疗的个性化方案

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临床指导方案

CAD患者抗血小板治疗的标准方法是在CCS患者接受PCI治疗后6个月给予DAPT治疗，在ACS患者接受或不接受PCI治疗后12个月给予DAPT治疗。除了阿司匹林，氯吡格雷是CCS患者的首选P2Y12抑制剂，而在ACS患者中，则推荐普拉格雷（接受PCI治疗的患者）和替格瑞洛（无论是否血运重建）。DAPT的持续时间可以根据患者的缺血和出血风险情况延长或缩短。

对于缺血和出血并发症风险均增加的患者，出血风险大于缺血性风险或PCI复杂性，应告知DAPT持续时间的决策。DAPT完成后，患者应恢复单药抗血小板治疗（SAPT）。阿司匹林是大多数冠心病患者SAPT的标准治疗方案。但越来越多的证据支持PCI使用P2Y12抑制剂作为慢性单药治疗。

除了DAPT持续时间的变化，不同口服抗血小板药物的可用性，以及对患者血栓形成或出血并发症风险增加的充分了解，使得调节抗血小板治疗强度策略，成为优化个体患者安全性-有效性平衡的方法。抗血小板治疗方案的调节方式包括降低（降阶）或增加（升阶）血小板抑制强度（图4）。

图4 抗血小板治疗调节策略

（1）降阶

当认为出血风险大于缺血风险时，降阶（降低血小板抑制的强度）是一种降低出血并发症风险的方法，包括调整抗血小板药物的类型、剂量或数量。

①转换（调整药物类型）：将强效P2Y12抑制剂转变为与较弱的P2Y12抑制剂，通常用于最初接受指南推荐DAPT方案（包括普拉格雷或替格瑞洛）的ACS患者。

②调整药物剂量：减少DAPT方案中强效P2Y12抑制剂（普拉格雷或替格瑞洛）剂量。担心药物过度暴露时，这种策略可能是可取的，特别是在东亚人群中。

③停用DAPT（调整药物数量）：停用DAPT方案中的一种抗血小板药物，并使用阿司匹林或P2Y12抑制剂过渡到SAPT。随着新一代冠状动脉支架的使用，PCI后的停药时间已逐渐提前。

（2）升阶

当认为血栓形成或缺血风险大于出血风险时，可通过升阶（增加血小板抑制强度）来降低血栓形成或缺血风险，包括调整抗血小板药物的类型、剂量或数量。

①转换升阶：是指从具有中等强度P2Y12受体抑制剂（如氯吡格雷），转变为强效药物（如普拉格雷或替格瑞洛）。对于接受基于氯吡格雷的DAPT方案治疗并发生急性心脏事件的患者，或接受高危PCI的CCS患者，有时会考虑转换升阶。然而，目前暂无数据支持普拉格雷或替格瑞在择期PCI患者中较氯吡格雷更有效。

②增加抗血小板药物剂量：已在PCI患者接受双倍剂量氯吡格雷或阿司匹林治疗，以及心血管疾病患者接受双倍剂量阿司匹林治疗的临床试验中进行了检验，但两项试验的结果均为中性。

③在已经接受SAPT治疗的基础上增加第二种抗血小板药物，最常见的是阿司匹林。该策略的结局是DAPT，并且已被证明在减少各类患者群体的缺血事件方面优于SAPT，例如DAPT试验中既往接受PCI的患者，PEGASUS-TIMI试验中既往有心肌梗死的患者，以及THEMIS试验中既往无急性心血管事件的CAD和糖尿病患者。

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血小板功能（PFT）和基因检测指导

尽管抗血小板治疗依从性较好，但仍有部分患者可能发生缺血事件（治疗失败）。许多因素会导致治疗失败，包括抗血小板药耐药。应用PFT的相关研究表明，持续具有治疗期间血小板高反应性（HPR）的患者发生血栓并发症的风险增加。一些研究还表明，治疗中血小板低反应性（LPR）的患者出血风险增加。

氯吡格雷的疗效依赖于肝细胞色素P450（CYP）系统的两步激活过程，CYP2C19酶参与了这两个代谢步骤。值得注意的是，CYP2C19具有高度多态性，这意味着该基因的变异使得酶的代谢活性在个体间存在广泛差异。因此，氯吡格雷的激活和血小板抑制作用在个体之间存在很大的差异。但普拉格雷和替格瑞洛不受这种基因多态性的影响，因此具有更一致和持续的血小板抑制作用。

CYP2C19功能丧失（LOF）等位基因携带者的氯吡格雷代谢显著降低，导致活性代谢物水平降低，氯吡格雷诱导的血小板抑制减少，PCI患者的血栓并发症发生率升高。

表3 ACS/PCI患者抗血小板治疗中基于CYP2C19表型的氯吡格雷治疗

注：EM，广泛代谢者;PM，代谢不良者；UM，超快速代谢。

评估在PFT或基因检测指导下制定抗血小板治疗策略是否与临床获益相关的研究如表4所示。

表4 PCI患者PFT或基因检测指导下抗血小板治疗的策略试验

（1）PFT

方便使用和床旁检测使得在接受PCI的患者中进行多中心随机临床试验，以测试PFT使用对结果的影响。其中部分试验专门在HPR（通过PFT识别）患者中进行并比较不同的抗血小板治疗，其他试验则将PFT指导策略与标准治疗进行比较。

（2）基因检测指导

快速CYP2C19基因分型分析可在60分钟内获得结果，这使得基因检测在真实世界实践中变得可行。5项针对PCI和/或ACS患者的研究（表4）评估了基因检测指导抗血小板治疗的方法。

PFT测定氯吡格雷的药效学作用取决于多种因素，而不仅仅是CYP2C19基因型，因此单纯依靠基因检测存在不足。在这种程度上，将遗传数据与临床变量，如ABCD-GENE评分（年龄、体重指数[BMI]、CKD、糖尿病和基因分型）相结合，可以提高识别氯吡格雷耐药患者的准确性。尽管回顾性评估显示ABCD-GENE评分能够识别缺血风险增加的患者，但仍需对该评分进行前瞻性验证。

未来展望与未满足的需求

新型抗血小板药物治疗CAD面临的挑战是在不降低抗血栓效果的情况下减少出血。其中一些进展包括现有药物的新配方，如磷脂-阿司匹林复合物，旨在减少胃肠道损伤并易于吸收，以确保抗血栓疗效。其他药物包括针对新靶点的新型实验性药物。潜在的新疗法处于临床前开发阶段或已经进入临床开发阶段。这些新药物将如何适应目前的抗血小板治疗模式，以及是否会在临床实践中带来更安全的联合用药，仍有待观察。

许多未满足的需求可能会促进未来的研究。降阶策略使用DAPT作为比较，但比较不同方法的数据有限。虽然长期二级预防策略也在迅速发展，但目前尚不清楚哪些患者更适合长期DAPT、双途径抑制、小剂量直接口服抗凝剂（如利伐沙班）或P2Y12抑制剂单药治疗。

参考文献

1.Capodanno D, Angiolillo DJ. Personalised antiplatelet therapies for coronary artery disease: what the future holds. Eur Heart J. 2023 Aug 22;44(32):3059-3072. doi: 10.1093/eurheartj/ehad362. PMID: 37345589.

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