华中师范大学张国柱/郭瑞团队ACS Catal.：基于1,5-氢迁移策略的铜催化酰胺的通用和选择性αC(sp3)−H硅烷化

由于其独特的物理和化学性质，含硅化合物在生物活性分子、天然产物和功能材料的合成中被广泛用作有价值的保护基、合成试剂和关键中间体。有鉴于此，α-氨基硅烷的制备在过去的几十年里受到了越来越多的关注，一些重要的策略被开发出来，主要有：亚胺的硅化反应、乙烯基硅烷的氢胺化反应、烯胺的硅氢加成反应、氨基酸的脱羧基硅化反应、酰胺的脱氧硅化反应和其他途径。然而，这些方法通常依赖于使用苛刻的反应条件、预官能化底物或多步转化。毫无疑问，原料胺的直接α-C−H硅基化将是高效合成α-氨基硅烷的一种更有吸引力的方法。

传统的胺α-C(sp3)−H直接硅基化需要使用化学计量的烷基锂或格氏试剂，导致底物范围受限。过渡金属催化的C-H硅基化是制备α氨基硅烷的一种有吸引力的策略。硅硼烷作为一类高效、通用的硅基化或硼基化试剂，在合成化学中被广泛应用于将硅或硼原子引入分子骨架中。2018年，Oestreich小组开发了一种铜催化的卤代酰胺和Si-Bpin试剂的氧化偶联反应，以构建α氨基硅烷。尽管在催化胺的α-C(Sp3)−H硅基化反应中采用了这些巧妙的策略，但所利用的反应条件，如较高的反应温度，昂贵的金属催化剂或氧化条件限制了这些方法的广泛应用。此外，以前的直接C−H硅化反应位置大多局限于单胺的甲基化或苄基位置，而没有进一步研究区域或立体选择性。因此，一种温和的、通用的、实用的和高选择性的C-−H硅烷化策略以从容易获得的胺中获得其他重要的和广泛应用的α-氨基硅烷是非常可取

的。

（图片来源：ACS Catalysis）

近年来，氢原子转移(HAT)和过渡金属催化的自由基偶联为远程C(Sp3)−H键的区域和立体选择性官能化提供了一种很有前途的策略，已被应用于合成一系列复杂的分子支架。张国柱教授和郭瑞教授团队也一直关注这一方向，并利用光诱导铜催化的分子内1, n-氢原子转移过程实现了卤代烃的多种复杂转化反应（Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59，13998-14002；Chem. Sci.2021, 12, 4836-4840；Nat. Commun.2021, 12, 6404-6411），基于以前的光诱导铜催化环胺类化合物与炔烃的不对称炔基化反应（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202208232.），作者设想通过铜催化的分子内1，5-氢原子转移策略和自由基偶联硅烷的策略可以有效地促进具有高区域和立体选择性的α-氨基硅烷的构建。然而该反应存在一些挑战：1) 传统硅铜中间体能实现烷基亲电试剂的活化，利用Si-Cu物种将芳基卤化物还原为芳基自由基在文献却鲜有报道。2) 将碘苯的活化产生苯基自由基往往需要额外光，电，或者加热等。3) 必须抑制一系列潜在的副产物，包括过早的芳基硅化、芳基卤化物的脱卤化、分子内环化和降低饱和度，以促进所需α氨基硅烷的生成。为了解决这一难题，作者对Si-Cu物种的还原电势进行详细的测量，并通过筛选合适的配体来调节Si-Cu-L物种与芳基碘之间的氧化还原电位的相互匹配，有效地产生芳基自由基。首次实现了硅铜中间体对芳基亲电试剂的活化，成功实现了铜催化自由基介导下的酰胺α-C(sp3)−H硅烷化反应。

作者以5-羟色胺拮抗剂LY426965片段中的1a、 PhMe2SiBPin试剂2a为模板底物。出乎意料的是，反应在没有额外加热的情况下或在光诱导条件下成功地进行。通过对反应的配体，溶剂，碱，铜盐进行一系列筛选，最终发现以CuI(10mol%)为催化剂，1，10-邻菲咯啉(1，10-Phen)L1(12mol%)为配体，MeoK(2.0eq)为碱，DCM为溶剂, 室温反应36h，为最佳反应条件。

aReaction conditions:1a(0.15 mmol),2a(0.1 mmol), CuI (10 mol%), andL1(12 mol%), MeOK (0.2 mmol) in DCM (1 mL) at room temperature for 36 h. bIsolated yield.（图片来源：ACS Catalysis）

在建立了优化的反应条件后，作者考察了铜催化酰胺α-C(sp3)−H硅烷化反应通用性。实验结果表明一系列具有不同环大小的环胺，能够以59−72%的产率顺利地得到α-氨基硅烷(3b−3e)，值得注意的是，苯基(3f)、苄基(3g)、羧甲基(3h)、氯(3i)、氨基酮(3j)和三氟甲基(3k)等一系列具有不同官能团的哌啶类化合物都能在温和的条件下进行反应，以中到好的产率(56−73%)和良好的非对映选择性(>20：1)合成了相应的产物。通过X-射线单晶分析确定了3K的结构和相对构型。重要的是，各种含氮杂环底物，如吗啉(3m)、硫代吗啉(3n)、1-甲基哌嗪(3o)、1-哌嗪羧酸叔丁酯(3p)和2-(1-哌嗪基)嘧啶(3q)可以转化为所需的产物，产率为70−82%。除环胺外，含有各种烷基和苯基取代基的无环胺也符合标准条件(3u−3z)。同时，药物和生物活性分子衍生的一些结构复杂的底物，包括雌酮(3aj)、胆固醇(3ak)、布利嗪、氯环利嗪和甲氧西林(3al)、布洛芬(3am)和马普替林(3an)也可以参与硅烷化反应，生成高产率的产物。这些结果证明了官能团的广泛耐受性和这种硅基化方案在复杂生物活性分子的后期修饰中的潜在用途。随后，作者将重点转向调查Si−B试剂的范围。实验结果表明，在当前的反应条件下，一系列的Si−B试剂，包括三乙基、三丁基和三正己基，以及大体积叔丁基二甲基硅烷，都表现良好，以中等到较好的产率(51−83%)提供了产物3ao-3au。

（图片来源：ACS Catalysis）

α-氨基硅烷是复杂分子后期修饰的多用途中间体，是引入不同官能团的有用平台。因此，作者进行了几种α-氨基硅烷的合成应用。首先，β-氨基硅烷与芳香亚胺直接加成，生成了2-吡咯烷酮4。之后， 3f和3c分别与LiAlH4反应生成了苄基保护的α-氨基硅烷6和7。此外，还实现了3ao与乙酰二甲酸二甲酯的环加成反应，合成了稠合吡咯衍生物8。值得注意的是，化合物8是制备一系列具有抗白血病活性的生物活性分子的关键中间体。

（图片来源：ACS Catalysis）

自由基捕获及自由基钟实验表明该反应经历自由基过程，分子间交叉氘代实验表明，该反应仅通过分子内1，5-HAT过程进行。动力学同位素效应表明，分子内1，5-HAT不是该反应的速度决定步骤。络合物10的催化量也能够完成反应，这意味着硅基铜络合物可能是反应的关键中间体。通过测量硅基铜中间体及其配合物的还原电位，作者提出了配体配位的硅基铜配合物可以通过SET过程实现具有挑战性的芳基碘直接还原为芳基自由基，而不需要额外的加热或光诱导条件。

（图片来源：ACS Catalysis）

基于实验结果并结合之前工作基础，作者提出了可能的反应机理，首先，1，10-Phen原位生成配体配位的铜(I)配合物I。然后，在KOMe存在下，铜(I)配合物I与Si−B试剂反应生成高还原的R3Si−铜(I)配合物II。配合物II可以通过SET过程进一步还原底物1，生成R3Si−铜(II)配合物III和苯基自由基中间体IV。随后，由IV通过分子内1，5-HAT生成关键的α-氨基烷基中间体V。最后，R3Si−铜(II)配合物III通过内球或外球自由基交叉偶联，与α-氨基自由基中间体V生成R3Si-氨基硅烷产物3，并再生铜(I)配合物I。

（图片来源：ACS Catalysis）

综上所述，华中师范大学张国柱教授/郭瑞研究员团队成功地开发了一种高效、实用、高选择性的酰胺α-C(sp3)−H硅烷化反应，解决了在温和、通用条件下酰胺的直接C−H硅烷化所存在的长期挑战。该策略成功的关键在于通过铜催化的SET过程，温和激活2-碘苯酰胺，生成芳基自由基中间体，以及通过分子内选择性1,5-HAT过程生成关键的α-氨基烷基自由基。各种各样的原料胺，环胺、无环胺和芳香胺，以及与生物活性分子相关的杂环胺和苯并环胺化合物，都在该反应中具有较强的底物兼容性。特别注意地是，该方法通过底物控制对取代环胺表现出优异的非对映选择性，并应用于复杂药物和生物活性分子的后期修饰。该研究得到国家自然科学基金的大力支持；相关研究成果发表在ACS Catal上。华中师范大学郑家练博士为该论文的一作者，张国柱教授和郭瑞教授为本文通讯作者。

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