《AHM》山西医科大学第一医院团队开发缓释导电外泌体可注射导电性水凝胶调控心脏修复再生

近日，山西医科大学第一医院CT放射影像科何生、姜增誉主任医师，妇科张三元教授团队，联合山西医科大学解军教授团队与加拿大生命科学院李仁科院士团队，依托山医大一院优势临床学科、山西医科大学煤炭环境致病与防治教育部重点实验室、出生缺陷与细胞再生山西省重点实验室，在Advanced Healthcare Materials杂志上在线发表了题为“A Novel Conductive Polypyrrole-Chitosan Hydrogel Containing Human Endometrial Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Facilitated Sustained Release for Cardiac Repair”的研究论文，这是该团队在该领域发表的第5篇高水平论文。

在此项研究中，研究人员将人子宫内膜间充质干细胞（human Endometrial Mesenchymal Stem Cells, hEMSCs）衍生的外泌体（hEMSC-Exo）与自主开发的一种可注射的生物导电聚合物聚吡咯-壳聚糖（Polypyrrole - Chitosan, PPY-CHI）水凝胶物理交联，发现随着PPY-CHI水凝胶降解，hEMSC-Exo能够在体外和体内缓慢释放到MI位点。释放的hEMSC-Exo能够通过激活表皮生长因子(EGF)/磷酸肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路来缓解心肌组织损伤，促进血管生成并抑制细胞凋亡。此外，生物导电材料掺入外泌体PPY-CHI / hEMSC-Exo保留了导电特性，使其能够通过重新同步心脏电传输来缓解心律失常，共同促进了心肌损伤修复，改善心功能。

课题组前期将导电聚合物聚吡咯（PPY）连接生物相容性分子壳聚糖（CHI）构成一种具有可注射、半导体、生物相容性特性的水凝胶，能够远距离电连接收缩心肌细胞。在SD大鼠MI后注射PPY-CHI可降低QRS间期并增加横向激活速度（Biomaterials. 2020;258:120285），但刺激组织再生修复以预防心力衰竭能力较弱。另一项前期研究工作证实，人子宫内膜间充质干细胞（hEMSC）通过旁分泌机制刺激血管生成和挽救残存心肌细胞，在改善心肌代谢和机械功能显著（Stem Cell Res Ther. 2021 12(1):344）。本研究中作者从人子宫内膜间充质干细胞（hEMSC）中提取出hEMSC-Exo，将其掺入到PPY-CHI形成缓释生物导电水凝胶，从组织再生和抗心律失常等方面验证其治疗心梗的生物效能。

在体外实验中，研究者构建H2O2氧化应激微环境和CoCl2诱导内皮损伤模型，证实hEMSC-Exo可以抑制H2O2诱导的心肌母细胞H9c2凋亡，促进内皮细胞血管生成，并通过体内外实验证实这种保护作用是通过EGF/PI3K/AKT 信号通路所介导。随后，作者将hEMSC-Exo纳入PPY-CHI水凝胶中，验证了混合物中持续的外泌体释放，增加外泌体治疗的时效性，同时可保持导电性。

在体内实验中，研究者构建大鼠心肌梗死模型，并通过注射PPY-CHI、hEMSC-Exo、PPY-CHI / hEMSC-Exo进行治疗。超声结果显示，与PPY-CHI、hEMSC-Exo治疗组相比，PPY-CHI / hEMSC-Exo治疗组在第56天射血分数（EF）显著提高、左心室内径舒张末期（LVIDd）和收缩期（LVID）明显降低。根据形态计量分析，与对照组相比，3个治疗组均减小了梗死面积和纤维化区域，而PPY-CHI / hEMSC-Exo组改善最为明显。总之，PPY-CHI / hEMSC-Exo植入可以显著改善心肌梗死后心脏功能，同时减少心室重塑和纤维化。

此外，为了确定PPY-CHI / hEMSC-Exo是否可以缓解MI中的心律失常，作者采用程序电刺激（Programmed Electrical Stimulation, PES）在生物材料注射后4周诱导MI大鼠心律失常模型，心电图ECG显示对照组和治疗组均以室性早搏的形式成功诱导，PPY-CHI和PPY-CHI / hEMSC-Exo 治疗组对心律失常的敏感性较低，结果表明，PPY-CHI / hEMSC-Exo能够缓解MI后的心律失常。

综上，本研究合成了PPY-CHI / hEMSC-Exos是一种具多生物活性、长效性外泌体缓释导电水凝胶，可以促进心脏组织修复再生、缓解心律失常并改善心脏功能，是一种潜在的MI组织工程治疗策略，将为心血管疾病的修复提供新的思路和科学依据。

相关原文链接：

https://doi.org/10.1002/adhm.202304207

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120285

https://doi.org/10.1186/s13287-021-02423-5

https://doi.org/10.1016/j.healun.2017.12.011

https://doi.org/10.1161/Circulationaha.114.014937

供稿：普通放射影像科 何生

编辑：温晓丽 张文华

来源：山西医科大学第一医院