复旦大学樊嘉/周俭/施国明等合作最新Nature子刊

肿瘤内免疫状态影响肿瘤治疗反应，但目前尚不清楚该状态如何决定肝内胆管癌患者的治疗。

2024年1月20日，复旦大学樊嘉、周俭、施国明和中国科学院神经科学研究所孙怡迪共同通讯在Nature Communications发表题为“Macro CD5L+deteriorates CD8+T cells exhaustion and impairs combination of Gemcitabine-Oxaliplatin-Lenvatinib-anti-PD1 therapy in intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究检测了18例肝内胆管癌患者接受吉西他滨（gemcitabine）联合奥沙利铂（oxaliplatin）、仑伐替尼（lenvatinib）和抗PD1抗体治疗前后的肿瘤组织的单细胞转录和TCR谱。该研究发现高的CD8 GZMB+和CD8增殖比例以及低的宏CD5L+比例预示着良好的治疗反应。在反应不佳的患者中，CD8 GZMB+和CD8增值比例增加，但CD8 GZMK+比例在治疗后降低。

CD8增值和CD8 GZMB+转化为CD8 GZMK+有助于提高治疗反应，而Macro CD5L+-CD8 GZMB+通过增加CD8 GZMB+中的CTLA4而损害治疗反应。抗CTLA4抗体可逆转肝内胆管癌的治疗耐药数据为预测联合治疗的疗效提供了资源，并强调了CD5L+诱导的CD8+T细胞状态转换和耗竭在影响疗效中的重要性，为肿瘤治疗优化提供了未来的方向。

肝内胆管癌（iCCA）是一种起源于肝内胆管上皮的高度侵袭性肿瘤，是仅次于肝细胞癌（HCC）的第二大常见原发性肝癌。在过去30年中，iCCA的发病率急剧增加。iCCA的预后仍然很差，因为患者在初次就诊时通常表现为晚期，这主要是由于iCCA的高度侵袭性和缺乏有效治疗。基于吉西他滨的化疗，是晚期 iCCA 患者的一线治疗。不幸的是，低客观缓解率（ORR）限制了iCCA患者的益处。

尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗在某些恶性肿瘤患者中取得了令人鼓舞的结果，但由于可靶向突变的频率低且缺乏微卫星不稳定性，大多数iCCA患者从单药治疗中获得的益处仍然有限。成纤维细胞生长因子受体（FGFR） 信号传导或程序性死亡1（PD1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）通路在一些iCCA患者中异常激活，这促使人们呼吁对FGFR信号传导或免疫检查点阻断（ICB）进行靶向治疗。在实践中，联合疗法已成为一种越来越流行的策略，以提高恶性肿瘤的治疗效果。

基于化疗的全身治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）/或抗PD1/PD-L1抗体已显示出对晚期iCCA的有希望的结果。最近，TOPAZ-1试验显示，与GemCis化疗相比，GemCis联合 Durvalumab显著改善了晚期胆道癌（BTC）患者的总生存期（OS）（中位 OS：12.8 个月vs 11.5 个月）。研究团队报告了一项 II 期临床试验（NCT03951597）的结果，并显示联合治疗(吉西他滨、奥沙利铂、仑伐替尼和抗pd1抗体GOLP)作为晚期iCCA患者的一线治疗，具有80%的有前景的ORR和22.5个月的中位OS 。因此，中国临床肿瘤学会(CSCO)于2021年推荐该方案作为晚期iCCA的一线治疗方案。虽然研究结果表明DNA损伤应答(DDR)相关突变与肿瘤应答相关，但在iCCA患者中，GOLP有效应答的决定因素仍不清楚。

单细胞测序在了解肿瘤免疫微环境的复杂特征方面具有多项技术优势，并已用于揭示黑色素瘤、乳腺癌和透明细胞肾细胞癌中抗 PD1 治疗反应的决定因素。最近，几项研究产生了HCC和iCCA的单细胞图谱。研究还破译了具有不同复发阶段的HCC病例的不同免疫生态系统。这些研究提供了宝贵的资源，但探索阐明 iCCA 联合治疗结果的决定因素迫在眉睫。此外，化疗药物或靶向药物已被证明可以重塑肿瘤微环境 （TME） 并增强肿瘤对抗PD1治疗的敏感性。因此，有必要系统地评估有前途的GOLP治疗在iCCA的TME中发生的动态变化。

文章模式图（图源自Nature Communications）

该研究利用单细胞RNA和T细胞受体（TCR）测序来表征接受GOLP方案治疗的iCCA患者中TME的细胞和分子动力学图谱。研究确定了负责对GOLP治疗敏感的细胞类型和预测治疗反应的关键细胞亚型，并揭示了iCCA中GOLP治疗的潜在机制。本研究为接受GOLP方案治疗的iCCA患者提供了全面、动态的细胞图谱，为iCCA的个性化和优化治疗奠定了理论基础。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-44795-