JAMA子刊综述 | 聚焦围手术期研究新突破，构建可切除非小细胞肺癌治疗新格局

前言

随着精准医疗时代的到来，精准诊疗的模式提示我们非小细胞肺癌（NSCLC）的分期会直接影响治疗方案的选择，进而影响患者的治疗效果。按照过去的治疗标准，靶向治疗和免疫治疗只能用于晚期NSCLC患者，而随着可切除NSCLC一系列积极研究结果的发布以及美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，这些治疗策略逐渐前移至围手术期NSCLC，改变了可切除NSCLC的治疗格局。近日，知名期刊JAMA Oncology发表了一篇综述，整合了近年来备受瞩目的NSCLC围手术期试验结果，分析了可切除NSCLC的最新进展，肿瘤界整理如下。

关键问题

• 哪些患者适合新的治疗方案？

• 无论新辅助治疗还是辅助治疗，或两者联合，最佳治疗时机是什么？

• 最佳持续治疗时间是多少？

• 新进展会改变NSCLC患者的可切除性标准吗？

辅助治疗中的新型靶向治疗选择

在过去数十年，对于需要接受切除手术的NSCLC患者而言，他们只能选择在切除手术后开展4个周期的铂类化疗作为辅助治疗。现在，有学者提出奥希替尼可以在术后作为一种新的辅助治疗方案，并对此开展了一项ADAURA研究。

ADAURA研究纳入了伴EGFR突变的IB期至IIIA期NSCLC患者。术后经研究者评估，可使用或者不使用辅助化疗。而后受试者随机分为两组，分别接受奥希替尼或安慰剂治疗，直至疾病复发、停药或治疗满3年。结果显示，奥希替尼辅助治疗显著改善了意向治疗人群的无病生存期（DFS）（HR，0.20；P < .001），更令人印象深刻的是改善了II期至IIIA期NSCLC患者的DFS（HR，0.17；P< .001）。除此之外，随着随访时间的延长，DFS的改善效果能够得以保持，再次证实了奥希替尼靶向辅助治疗的疗效显著。

表1：目前FDA对已切除的NSCLC围手术期系统治疗的批准情况

对此目前的临床医生推荐较早分期且复发风险相应较低的NSCLC患者使用奥希替尼辅助治疗，从而将该治疗在II - IIIA 期患者身上发挥的益处扩展到复发风险更低的患者群体中去，并且预计在广泛采用奥希替尼靶向辅助治疗之后，临床对铂类化疗辅助治疗的依赖会发生减少。

ADAURA研究的关键次要终点总生存期（OS）结果显示，与安慰剂对照组相比，奥希替尼可使研究全部患者人群（IB-IIIA期）（AJCC第7版）死亡风险相对下降51%（HR=0.49），患者5年OS率绝对值提高约10%（88%/78%），成为目前首个在EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗临床研究中，实现显著OS获益的EGFR-TKI。但是对于II期至IIIA期患者，接受辅助化疗和奥希替尼辅助治疗的5年OS率为87%，而单独接受奥希替尼的5年OS率为80%，这提示我们不能全盘取代辅助化疗。

ADAURA试验的结果并未明确奥希替尼辅助治疗的最佳持续时间。FDA也并未规定奥希替尼辅助治疗的疗程。许多临床医生主张治疗 3 年以上，如果患者长期耐受良好，甚至可以无限期治疗，尽管会产生相应的费用和毒副作用。未来有望通过微小残留病灶（MRD）检测是否存在循环肿瘤 DNA（ctDNA）来决定辅助治疗的时间。

辅助免疫治疗

IMpower010试验旨在评估PD-L1抑制剂作为辅助免疫治疗在切除术后NSCLC中的疗效。研究纳入了经历过切除术后的IB期至IIIA期NSCLC患者。试验在不同国家的多个中心开展，患者术后均接受了1-4个周期的以顺铂为基础的化疗，按1:1随机分配接受16个周期的阿替利珠单抗（1200 mg，每3周一次）或最佳支持治疗（BSC）。早期研究结果显示，PD-L1 阳性的 II- IIIA期 NSCLC 患者的 DFS 得到明显改善。因此，FDA 批准该疗法作为II期至IIIA期NSCLC患者切除和铂类化疗后的辅助治疗。最新研究结果显示，肿瘤PD-L1水平在50%或以上的患者OS有所改善（HR，0.43），而肿瘤PD-L1水平在1%至49%（HR，0.95）或低于1%（HR，1.36）的 患者则无获益。基于这些结果，综述认为 FDA的批准范围超出了真正受益人群的范围。这一点也反映在欧盟对阿特珠单抗辅助用药的批准中，欧盟的最新批准排范围已经去除了PD-L1表达低于50%或存在EGFR或ALK基因组改变的患者。

PEARLS/KEYNOTE-091 研究旨在评估完全切除的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者使用帕博利珠单抗辅助治疗的疗效，主要研究终点为整体人群的DFS及PD-L1≥50%的患者的DFS。结果显示，总体人群中，帕博利珠单抗显著改善了入组患者的DFS（N=1177，HR=0.76，95%CI: 0.63-0.91，P=0.0014）。然而，对于PD-L1≥50%的患者，帕博利珠单抗治疗却并未带来中位DFS的显著获益（HR 0.82, 95% CI 0.57-1.18; P=0.14）；亚组分析结果提示，中位DFS与手术切除方式、肿瘤负荷、辅助化疗药物及周期等相关。目前FDA对于帕博利珠单抗辅助免疫治疗批准的患者范围与阿替利珠单抗不同，包括了未接受过辅助化疗的NSCLC患者群体。

目前，由于免疫检查点抑制剂的半衰期较长，在病情进展时立即接受免疫治疗后再接受靶向治疗的后果包括很高的肺炎风险，或因与随后接受的靶向治疗发生有害的相互作用而产生其他反应，因此在临床实际中，需要对不同患者的具体情况，实施不同的治疗方案。

新辅助治疗中的化学免疫疗法

在过去，新辅助放化疗一直是IIIA 期NSCLC 患者的标准治疗模式。而CheckMate816 试验提出了免疫治疗与化疗相结合的新辅助治疗方案。CheckMate816研究旨在评估纳武利尤单抗联合化疗用于EGFR/ALK野生型IB期至IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性。

CheckMate816研究结果表明，对比单纯化疗，接受化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗的患者病理完全缓解率（pCR）（24% vs 2.2% ，OR，13.94 ；P <0 .001），无事件生存（EFS）也明显提高（HR，0.65）。由于该治疗具有疗程短、效率高的优点，现已获得FDA批准并被广泛应用。

我们从CheckMate816研究中也发现，与接受化疗联合纳武利尤单抗治疗的低分期NSCLC患者相比，高分期的NSCLC患者群体接受该治疗之后的疗效获益更加显著。同样，与肿瘤PD-L1为1%至49%（HR，0.58）或PD-L1低于1%（HR，0.85）的NSCLC患者群体相比，肿瘤PD-L1较高的NSCLC患者（HR，0.24）的EFS获益更多。

目前，FDA批准可以接受化疗联合纳武利尤单抗免疫治疗的患者范围包括了IB期至IIIA期NSCLC的全部患者人群。综述分析后提出，FDA现在批准的患者范围可能超过了实际范围。此外，对于接受过化疗联合纳武利尤单抗免疫治疗的新辅助治疗患者之后是否还进行辅助治疗，要结合患者实际情况具体分析。

围手术期化学免疫治疗以及新辅助化学免疫治疗后辅助免疫治疗的增量价值

综述不仅单独分析了有关新辅助化疗免疫治疗或辅助免疫治疗的试验结果，而且分析了将术前和术后免疫治疗相整合的“夹心饼”式的临床试验。

表2：新辅助化疗/化学免疫治疗后的手术标准和结果

NADIM II研究旨在评估IIIA或IIIB期NSCLC患者，和标准新辅助化疗相比,纳武利尤单抗联合含铂化疗新辅助治疗+纳武利尤单抗辅助治疗的疗效。结果显示，与单纯化疗的NSCLC患者相比，接受化疗联合纳武利尤单抗作为新辅助治疗的NSCLC患者的pCR明显更高（36.8% vs 6.9%；OR，7.88；P = 0.007）。该研究证明了对IIIA或IIIB期NSCLC患者进行最终切除术的可行性，并表明接受新辅助化疗联合纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者更有可能实现最终切除。

全球 AEGEAN研究评估了无EGFR及ALK突变的可切除 IIA - IIIB（N2）期NSCLC患者使用度伐利尤单抗进行“新辅助免疫治疗+手术切除+术后辅助免疫治疗”方案的疗效与安全性。结果显示，试验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%（P <0 .001），EFS 的 HR 为 0.68（P = .004），含免疫疗法组的 2 年 EFS 为 63.3% 对 52.4%，结果与 CheckMate816 研究的结果基本一致。此外，与PD-L1表达1%至49%（HR，0.70）或PD-L表达低于1%（HR，0.76）的NSCLC患者相比，PD-L1表达超过50%（HR，0.60）的NSCLC患者的EFS获益更加明显。

NEOTORCH研究评估了围术期特瑞普利单抗联合化疗后特瑞普利单抗巩固治疗，对比围术期单纯化疗治疗可手术NSCLC的疗效和安全性。Neotorch研究设计创新性采用了“3+1+13”围术期免疫治疗新模式，即术前3周期的“特瑞普利单抗＋化疗”新辅助治疗，术后继续采用1周期“特瑞普利单抗＋化疗”辅助治疗，以及13周期“特瑞普利单抗“巩固治疗。结果显示，主要研究终点EFS达阳性，无论是研究者和独立评审委员会（IRC）评估的中位EFS，特瑞普利单抗围术期治疗相比单纯化疗均可显著延长（HR = 0.40,, P < 0.0001）。与 PD-L1 表达低于 1%或无法评估的患者相比（HR，0.59），PD-L1 高于 50%（HR，0.31）或 PD-L1 为 1%~49%（0.31）的患者改善最为明显。与其他试验一样，接受特瑞普利单抗新辅助治疗的患者pCR明显更高。

KEYNOTE-671研究评估了新辅助帕博利珠单抗联合化疗用于可切除的Ⅱ-ⅢB（N2）期 NSCLC患者并在术后接受帕博利珠单抗单药辅助治疗的疗效与安全性。主要研究终点为ITT人群的EFS和OS。结果显示，加入帕博利珠单抗治疗后II-IIIB期NSCLC患者EFS显著改善（HR，0.58；P <0.001；2 年EFS率分别为62.4% vs 40.6%）。在OS数据方面，帕博利珠单抗组较对照组显著降低了28%（HR 0.72；95% CI：0.56～0.93；P = 0.00517）的死亡风险。在化疗中加入帕博利珠单抗也与pCR的显著改善有关（18.1% vs 4.0%）；帕博利珠单抗与获得pCR的患者（HR，0.33）和未获得pCR的患者（HR，0.69）EFS的改善有关。

可切除NSCLC围术期治疗前景

综述最后提到，一系列研究结果显示，新辅助治疗可能让NSCLC的肿瘤分期降期，使原本需要大范围切除的患者缩减切除范围，以此促进NSCLC患者的生存率获得大幅度的提升。现在已经有一些围手术期免疫治疗试验开始收纳了IIIB期NSCLC患者，去测试扩大可切除范围的可行性。尽管分期定义的版本会随着时间的推移而不断变化，但可切除性仍然是一个主观判断，在临床上，IIIB期患者历来是非手术治疗的首选人群。

专家们将为可切除NSCLC患者制定更加严谨精密的围手术期治疗方案，对于哪些患者适合使用哪种药物、何时使用以及使用多长时间，肿瘤学家还会继续深入研究，以促进日后明确新辅助治疗适用的患者标准、评估出最佳治疗时机，推动可切除的NSCLC患者的临床治疗方案能够得到规范和完善。

图：IB期至IIIA 期可切除NSCLC围手术期系统治疗的推荐策略

参考文献：

West HJ, Kim JY. Rapid Advances in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: A Narrative Review. JAMA Oncol. Published online December 28, 2023.

撰写：Cassie

审校：Faline

排版：Cassie

执行：Squid

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