国产原研新冠小分子药物再获突破

2024年1月18日，国际顶级医学期刊《新英格兰杂志》（NEJM，2022影响因子158.5）在线发表题为“Oral Simnotrelvir for Adult Patients with Mild-to-Moderate Covid-19”（口服先诺特韦治疗轻度至中度COVID-19成人患者临床试验）的论文，深圳市第三人民医院卢洪洲教授作为该论文的共同第一作者（曹彬、王业明、卢洪洲、黄朝林、Yumei Yang为共同第一作者，曹彬、唐任宏、王辰为共同通讯作者）。

这项由中国学者领导开展的多中心2~3期研究显示，早期服用先诺特韦（Simnotrelvir）联合利托那韦可缩短COVID-19成人患者至症状消退的时间，且无明显安全问题。中国原研新冠小分子药物再获突破，有望为新冠治疗提供新方案。

新冠病毒（SARS-CoV-2）感染给全球公共卫生和医疗保健系统带来了沉重负担。目前，已有几种针对SARS-CoV-2的3-凝乳胰蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶（3CLpro）可供临床使用，但新冠感染患者仍有未被满足的临床治疗需求。

先诺特韦（Simnorelvirv，SIM0417）是靶向于3CLpro的小分子抗病毒药物。已经于2023年1月29日在中国获批用于治疗轻至中度新冠感染患者的紧急使用授权（EUA）。发表于《Nat Commun》的体外研究显示，先诺特韦联合CP-100356（p糖蛋白抑制剂）对新冠奥密克戎B.1.1.529.1变异株具有良好的抗病毒活性。发表于《Eur J Pharm Sci》的首次人体试验显示，先诺特韦（1200mg日一次或750mg日二次）联合利托那韦（100mg日二次）具有可接受的毒副作用。发表于《Lancet Reg Health West Pac》的1b期试验则显示，750mg先诺特韦联合100mg利托那韦的安全性可接受，而且相较于300mg先诺特韦联合100mg利托那韦可以更快地降低新冠病毒载量。

此次发表于NEJM的2-3期双盲、随机、安慰剂对照试验，入组患者为出现症状3天以内的轻度至中度新冠感染患者，随机（1:1）接受750 mg先诺特韦联合100 mg利托那韦治疗或安慰剂治疗，日二次，共5天。主要疗效重点是至症状持续消退的时间，即连续两天没有出现11项COVID-19相关症状。

该研究从我国35个中心纳入1208例患者（先诺特韦组603例，安慰剂组605例）。在改良意向性治疗人群（mITT）中，先诺特韦组的症状消退时间明显短于安慰剂组（180.1 vs 216.0小时），中位差异为－35.8小时（95%CI：－60.1~－12.4；Peto-Prentice检验P=0.006）。第5天时先诺特韦组的病毒载量降幅也显著大于安慰剂组（平均差异为－1.51±0.14 log10 copies/mL；95%CI：－1.79~－1.24）。治疗期间，先诺特韦组的不良事件发生率高于安慰剂组（29.0% vs 21.6%），但大多数不良事件为轻度或中度。

该研究结果表明早期服用先诺特韦联合利托那韦可缩短COVID-19成人患者至症状消退的时间，且无明显安全问题。文章的共同第一作者、深圳市第三人民医院卢洪洲教授在接受《感染医线》的采访中表示，新冠病毒转为“乙类乙管”后仍处于地方性、季节性流行加重，而且新冠病毒仍在变异进化中，近期的奥密克戎JN.1变异株有成为优势感染株的趋势。因此，我们仍需要为患者提供更多新的治疗和预防方案，以满足患者的治疗需求，并助力新冠病毒感染的防控。在这项发表于NEJM的先诺特韦和利托那韦联合治疗的2-3期研究中，深圳市第三人民医院共入组346例新冠感染患者，是所有参研中心入组例数最多的单位。

另据介绍，卢洪洲、王福祥教授及其团队长期以来关注新发突发传染病的防治，相关研究成果相继发表于国际顶级医学期刊，为新发突发传染病的防治提供了许多有益的中国经验和中国方案。据了解，此次是卢洪洲教授第4次作为论文共同作者、第2次作为论文共同第一作者在NEJM发表论著。2009年12月作为共同作者的文章关注H1N1感染病例的临床特征（NEJM. 2009 Dec 24）；2013年6月作为共同第一作者的文章关注H7N9感染病例的临床诊治（NEJM.2013 Jun 13）；2013年5月作为共同作者的文章介绍了一种新的重组H7N9病毒；2024年1月作为共同第一作者的文章（NEJM.2024 Jan 18）报道了先诺特韦联合利托那韦轻中度新冠感染患者的2-3期研究。

参考文献：

1. Cao B, Wang Y, Lu H, et al. Oral Simnotrelvir for Adult Patients with Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2024;390(3):230-241.

2. Jiang X, Su H, Shang W, et al. Structure-based development and preclinical evaluation of the SARS-CoV-2 3C-like protease inhibitor simnotrelvir. Nat Commun 2023;14:6463-6463.

3. Yang X-M, Yang Y, Yao B-F, et al. A first-in-human phase 1 study of simnotrelvir, a 3CL-like protease inhibitor for treatment of COVID-19, in healthy adult subjects. Eur J Pharm Sci 2023;191:106598-106598.

4. Wang F, Xiao W, Tang Y, et al. Efficacy and safety of SIM0417 (SSD8432) plus ritonavir for COVID-19 treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b trial. Lancet Reg Health West Pac 2023;38:100835-100835.

5. Cao B, Li XW, Mao Y, et al. Clinical features of the initial cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in China. N Engl J Med. 2009;361(26):2507-2517.

6. Gao HN, Lu HZ, Cao B, et al. Clinical findings in 111 cases of influenza A (H7N9) virus infection [published correction appears in N Engl J Med. 2013 Nov 7;369(19):1869]. N Engl J Med. 2013;368(24):2277-2285.

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采写：南都记者 李榕