降尿酸药物个体化策略总结！张学武教授分享

痛风是一种由单钠尿酸盐沉积引起的代谢性关节炎，除了关节损害外，痛风患者还可能伴有肾脏病变和其他代谢综合征的表现，例如高脂血症、高血压、糖尿病和冠心病等。痛风是一种全球性疾病，不同国家和地区的患病率会有所差异。目前，中国痛风的发病率在1%~3%，其中成年人群中高尿酸血症的发生率为14.0%，其中男性和女性的比例分别为24.5%和3.6%。

痛风新生物标志物有望提供风险评估和分层

血尿酸（SU）是目前公认与痛风发生密切相关的独立危险因素，但仅有20%的慢性高尿酸血症患者进展为痛风，亟需新的生物学标记物对其进行风险评估及分层。

张学武教授提到了一项关于新的痛风生物标志物前瞻性代谢组学研究。这项研究对105703名英国生物银行（UKB）参与者（46%的男性，平均年龄57.2岁）进行了前瞻性队列分析，并利用基线样本提供的靶向NMR代谢组学分析。结果显示尽管糖蛋白乙酰基（GlycA）是痛风中的新发现，但这种促炎生物标志物已经预测了其他心脏代谢炎症表型的风险，与CRP无关。

这些发现可能对于深入了解痛风代谢炎症发病机制、风险预测以及超出SU的影响提供重要线索，但需要通过更广泛的代谢组分析和验证队列进行进一步调查。

欧洲抗风湿病联盟推荐三步诊断痛风

痛风诊断对于及时治疗和管理至关重要，张学武教授介绍了2018年欧洲抗风湿病联盟推荐三步诊断痛风：

第一步，检测关节滑液或痛风石抽吸物中是否存在MSU晶体。

如果第一步不可行，第二步通过临床诊断进行判断（基于存在高尿酸血症和痛风相关临床特征的基础上）。 当以下特征满足时 ， 应考虑临床诊断（虽非特异性表现，但高度怀疑）： 足部（尤其是第一跖趾关节）或踝关节的单关节受累，曾有类似的急性关节炎发作史，关节迅速出现剧烈疼痛和肿胀（24小时内达到顶峰），皮肤发红，男性并且存在相关的心血管疾病和高尿酸血症。

第三步，当痛风的临床诊断不确定且无法证实存在MSU晶体时，建议寻找晶体沉积的影像学证据，特别是超声或双能CT。

痛风降低尿酸的治疗原则

痛风的非药物治疗总体原则是通过改变生活方式来进行管理。首先是要进行饮食控制，减少饮酒，加强运动，减轻体重等措施。其次是控制与痛风相关的并发症和危险因素，例如高脂血症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟。需要强调的是，饮食控制不能替代降低尿酸药物的治疗。

1）降尿酸治疗的指征：

• 皮下痛风结石≥1个，有证据表明存在痛风引起的任何影像学损害，或痛风频繁发作（≥2次/年），有以上任意一种情况应开始进行降尿酸治疗

• 对曾经发作>1次，但发作不频繁（<2次/年）的痛风患者，有条件推荐开始进行降尿酸治疗；对首次出现痛风发作的患者，有条件反对起始降尿酸治疗

  
  

• 首次痛风发作且合并中重度慢性肾脏病（CKD）（CKD3期及3期以上）、血尿酸>540μmol/L或尿路结石的患者，有条件推荐起始降尿酸治疗

• 无症状高尿酸血症患者（血尿酸>420 μmol/L，无痛风发作或皮下痛风结石），有条件反对起始降尿酸治疗。

2）降尿酸时机

由于血尿酸的波动可能导致痛风急性发作，因此很多痛风指南不建议在痛风急性发作期间开始使用降尿酸药物，而是建议在抗炎、镇痛治疗进行2周后再考虑使用。

部分痛风指南提出，在足量抗炎、镇痛药物应用的情况下，允许在痛风急性期间进行降尿酸治疗，但该建议的依据来自样本较小的随机对照研究，推荐级别较低，目前还未被海内外学者广泛接受。如果在稳定的降尿酸治疗过程中出现痛风急性发作，则无需停用降尿酸药物，同时可进行抗炎、镇痛治疗。

3）降尿酸治疗的目标

痛风患者的降尿酸治疗目标是使血尿酸水平降低至<360 μmol/L，并长期保持在这个范围内；如果患者已出现痛风结石、慢性痛风性关节炎或频繁的痛风性关节炎发作，降尿酸治疗目标是使血尿酸水平降低至<300 μmol/L，直至痛风结石完全溶解且关节炎发作的症状得到改善，然后可将治疗目标调整为使血尿酸水平保持在<360 μmol/L，并长期维持。

由于正常的尿酸水平在人体中具有重要的生理功能，因此血尿酸过低可能增加患阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的风险。因此建议在降尿酸治疗时，血尿酸水平不应低于180 μmol/L。

降尿酸药物的选择需要个体化

目 前 中国常用的降尿酸药物包括抑制尿酸合成类药物（别嘌醇和非布司他）和促进尿酸排泄类药物（苯溴马隆）。 别嘌醇和非布司他通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少尿酸合成，从而降低血尿酸水平； 而苯溴马隆则通过抑制肾小管尿酸转运蛋白-1，抑制肾小管尿酸的重吸收，促进尿酸的排泄，从而降低血尿酸水平。

1）别嘌醇

成人的初始剂量为50~100 mg/天，每4周监测血尿酸水平1次，如果未达标，每次可递增50~100 mg，最大剂量为600 mg/天，分3次口服。肾功能不全者需谨慎使用，起始剂量每日不超过1.5 mg/eGFR，缓慢增加剂量，密切监测皮肤改变和肾功能。

eGFR为15~45 ml/min/1.73m2者推荐剂量为50~100 mg/天；eGFR<15 ml/min/1.73m2者禁用。由于HLA-B＊5801基因的阳性是应用别嘌醇导致不良反应的危险因素，建议在条件允许的情况下，在治疗之前进行HLA-B＊5801基因检测。

2）非布司他

初始剂量为20~40 mg/天，每4周评估血尿酸水平，如果未达标，可逐渐递增剂量，最大剂量为80 mg/天。 轻至中度肾功能不全（eGFR≥30 ml/min/1.73m2）者无需调整剂量，重度肾功能不全（eGFR <30 ml/min/1.73m2）者应谨慎使用。

基于非布司他和别嘌醇用于合并心血管疾病痛风患者的心血管安全性（CARES）研究，非布司他可能增加合并心血管疾病的痛风患者的死亡风险，尽管目前还没有明确的结论，但对于有心血管疾病病史或新发心血管疾病的患者，使用非布司他时要谨慎，并进行随访监测，警惕心血管事件的发生。

3）苯溴马隆

是一种降尿酸药物。成人起始剂量为每天25~50 mg，每4周左右需要监测血尿酸水平。如果血尿酸水平未达标，剂量可以逐渐增加至每天75~100 mg。

苯溴马隆可用于轻度至中度肾功能异常或肾移植患者。对于eGFR为20~60 ml/min/1.73m2的患者，推荐剂量不超过每天50 mg；对于eGFR低于20 ml/min/1.73m2或患有尿酸性肾结石的患者，禁止使用苯溴马隆。

关于是否需要碱化尿液来使用促尿酸排泄药物，目前还存在争议。根据2020年美国风湿病学会痛风管理指南，不建议使用碱化尿液治疗。中国专家建议根据个体情况来决定是否需要碱化尿液治疗。如果患者同时患有尿酸性肾结石，和/或尿液的pH值小于5，仍然建议适当碱化尿液治疗，并且需要监测尿液的pH值。

除了苯溴马隆，还有其他降尿酸药物可供选择。对于难治性痛风、其他药物疗效不佳或存在禁忌证、血液系统恶性肿瘤或由放化疗引起的急性血尿酸显著升高的患者，可以考虑使用尿酸酶，如拉布立酶和普瑞凯希。目前这些药物在中国尚未上市，不建议将其作为首选药物。

另外，还有一种新型降尿酸药物RDEA594，它通过抑制肾小管尿酸转运蛋白-1和有机酸转运子来发挥作用。该药物适用于单一足量使用黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗仍不能达标的痛风患者，并且可以与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用。目前该药物尚未在中国上市。

专家简介

张学武 教授

• 北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫研究所教授，主任医师，医学博士，博士研究生导师

• 中华医学会风湿病学分会全国常务委员

• 中华医学会北京市风湿病学分会常务委员

• 中国医师协会风湿病学分会全国常务委员及骨质疏松学组秘书长

• 中国医师协会北京市风湿病学分会副理事长

• 中国康复医学会骨与关节及风湿病学分会全国常务委员

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