“他汀之父”诞辰90周年之际，看一看他汀类药物的“SWOT”分析

　　2023年11月14日，世界上首个他汀药物的发现者Akira Endō博士迎来了90岁生日。早在1971年，Akira Endō博士推测真菌不仅含抗生素，还包含其他过程（如胆固醇代谢）的抑制剂。随后几年，他筛选了6000多种真菌培养物，最终发现了Compactin（美伐他汀），来自蓝绿色霉菌Penicillium citrinum Pen-5。根据生化分析，Compactin是全球首个已知的他汀类药物[1]。

　　图1. Akira Endō博士和Compactin（美伐他汀）

　　Compactin的发现，不仅使他汀类药物成为降脂治疗的金标准，也改变了心血管疾病（CVD）的治疗史，其在心血管一级和二级预防中具有重要作用[2]。过去几十年里，他汀类药物已成为全球最常用的“心脏病”药物。近期，《欧洲心脏杂志》（EHJ；IF=39.3）对他汀类药物进行了SWOT（优势、劣势、机遇和威胁）分析，总结了他汀类药物的现状以及应用前景。

　　图. 他汀类药物降脂治疗的SWOT（优势、劣势、机遇和威胁）分析

　　[S]trengths（优势）：

　　他汀类药物可改善心血管预后并延长寿命

　　他汀类药物是降脂治疗的金标准，可改善心血管结局。一项针对94000例心血管疾病一级预防患者的Meta分析[3]显示，他汀可降低以下结局的发生风险：非致死性急性冠脉综合征（ACS）降低38%，心血管死亡率降低20%，全因死亡率降低11%，非致死性卒中降低17%，不稳定型心绞痛降低25%，主要不良心血管事件（MACE）降低26%。

　　心血管二级预防患者中使用他汀的结果更令人信服，全因死亡率降低了22%，心血管疾病死亡率降低了31%，ACS降低了38%，冠状动脉血运重建需求降低了44%，脑血管事件降低了25%[5]。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平每降低 1 mmol/L（40 mg/dL），1年时MACE风险降低 12%，3年时降低20%，5年时降低23%，7年时降低29%[6]。

　　相比老年人，年轻人中LDL-C水平升高会在更大程度上增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，这强调了尽早（或终身）控制LDL-C的重要性。强化他汀类药物治疗可使ASCVD风险降低24%，全因死亡风险降低10%[2-6]。因此，他汀类药物的降脂治疗要达到最大效果，应按照“越低越好“、”越长越好“、”越早越好“的原则进行。

　　[W]eaknesses（劣势）：

　　他汀不耐受（SI），是一个重大问题吗？

　　由于医患缺乏全面的知识，加上一些虚假报道，他汀不耐受的问题可能被夸大了。一项研究发现，他汀类药物的错误信息率达22.5%，有近60%的参与者不建议亲属使用他汀类药物。提供有关他汀类药物的益处和如何处理副作用的信息可显著提高患者的依从性[7]。

　　不使用他汀类药物的主要原因是担心不耐受，被称为drucebo效应（反安慰剂效应），可能很多他汀不耐受病例都是此原因[8]。一项纳入176项临床研究的全球最大Meta分析表明，全球他汀类药物不耐受总体率为9.1%（8.1%-10%），而根据标准定义进行诊断时，仅为5.9%-7%。也就是说，他汀不耐受存在过度诊断的问题，93%服用他汀药物的患者可以得到有效治疗，无需担忧安全性。

　　在排除反安慰剂效应并排除可能增加他汀不耐受风险的危险因素和情况后，98%的患者可继续使用他汀类药物[2,9]。他汀常报告的副作用包括：他汀相关的肌肉症状（SAMS）、肝酶短暂升高（多数在4-8周恢复正常）、新发糖尿病[8]。对于SAMS风险较高（例如多药治疗）和糖尿病风险较高或已有糖尿病的患者，可优先使用匹伐他汀优化血脂紊乱[10]。

　　[O]pportunities（机遇）：

　　基于他汀的降脂治疗可使LDL-C降低>85%

　　一项研究显示，降脂治疗中只有1/4~1/3的患者达到LDL-C的治疗目标，建议由高强度他汀类药物治疗转为强化降脂联合治疗[2]。结果显示，使用联合降脂疗法（最高剂量强效他汀+依折麦布+贝派地酸+PSK9靶向治疗）可使LDL-C降低超过85%。

　　在高/极高CVD风险的患者中，前期联合降脂治疗不仅可以将LDL-C降低至目标水平以下，显著降低副作用和停药风险，还可以降低CVD风险结局（3年随访时降低25%；绝对风险降低3.6%）。因此，多数患者可实现LDL-C目标[11]。

　　[T]hreats（威胁）：

　　他汀治疗依从性差是独立的CVD危险因素

　　对他汀药物/降脂治疗缺乏依从性，以及未能实现治疗目标是临床中常遇到的问题[8,11]。SANTORINI（高/极高风险患者预防心血管事件）研究表明，在高/极高心血管风险患者中，只有20.1%的患者达到了2019年ESC/EAS指南制定的LDL-C目标；多达21.8%的患者未接受任何降脂治疗；54.3%的患者使用他汀单药治疗；24%的患者使用联合降脂疗法，最常见的是他汀联合依折麦布[12]。

　　现有证据表明，各种原因（如他汀副作用、患者依从性差以及临床惰性）导致无法坚持使用他汀，是独立的CVD风险因素。一项涉及347140名服用他汀类药物的ASCVD患者的研究表明，随着他汀类药物依从性降低，患者死亡风险增加8%-30% [13]。系统综述表明，他汀治疗缺乏依从性，ASCVD风险增加5倍，全因死亡风险增加2.5倍，CVD发生和死亡风险分别增加1.7倍和5倍[2,8,11]。

　　结论

　　他汀类药物已被证明是降低ASCVD风险和延长寿命的有效治疗方法。证据显示，这类药物尚未得到充分利用，需要提升医患对他汀在心血管疾病中重要性的认识。如何处理他汀类药物的不耐受问题，也至关重要。

　　文章整理自：Eur Heart J. 2024 Jan 8:ehad831. doi: 10.1093/eurheartj/ehad831.

　　参考文献：

　　[1]. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci.2010;86(5):484-93.

　　[2]. Arch Med Sci.2023;19(3):559-564.

　　[3]. Am Heart J.2019:210:18-28.

　　[4]. Adv Prev Med.2020:2020:6617905.

　　[5]. Front Pharmacol.2021:12:713007.

　　[6]. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2022;15(6):e008552.

　　[7]. BMC Med Inform Decis Mak.2020;20(1):197.

　　[8]. J Cachexia Sarcopenia Muscle.2022;13(3):1596-1622.

　　[9]. Eur Heart J.2022;43(34):3213-3223.

　　[10]. Cardiovasc Diabetol.2022;21(1):263.

　　[11]. Arch Med Sci.2023;19(6):1602-1615.

　　[12]. Lancet Reg Health Eur.2023:29:100624.

　　[13]. JAMA Cardiol.2019 Mar 1;4(3):206-213.