加州理工中国博士发现“吃苦神经元”，揭示盐摄取神经通路，为人体水盐平衡调控提供新角度

　　从本科和直博先后就读于美国哥伦比亚大学和美国加州理工学院，到发表 Cell 一作论文。95 后女生张雅蒙一路走来，在松弛感和不断摸索之中，找到了自己的科研的方向——研究盐摄入与水盐平衡。

　　图 | 张雅蒙（来源：张雅蒙）

　　初高中时她就读于目标北清的北师大附属实验中学竞赛班，高二时正式决定出国。很多数理化生知识她在国内的高一已经学完了，“所以大学四年好像就不用听理科的课了。”张雅蒙开玩笑道。

　　她继续说：“哥大很重视核心课程，所以我上了很多哲学文学艺术必修课。如果我有机会给学妹学弟提建议，我不会盲目建议学生物或者读博，但我会建议在大学时多读一些蕴含着人类璀璨文明的著作。

　　她说，可能当时读的时候并不能充分理解作者在说什么，但是有些内容会在塑造我们的价值观和世界观的时候默默发挥作用。

　　也许有一天我们会突然顿悟，原来自己现在想的就是书中提到过的。“我很享受这种思想碰撞的喜悦，同时也会感叹自己精神上的成长。”其表示。

　　张雅蒙自我调侃称，虽然大学没怎么好好听课，但却也是一个目标明确的人。她很早就确定要继续深入生物领域，大一就开始进入实验室。

　　“我没有想到的是，我在大学期间参加的研究突然今年在 Science 发表了。当时在实验室学习工作挺努力的，很开心我的导师还记得我，”她说。

　　大二，她去美国西奈山医院急诊室实习，借此坚定了只想做科研不想当医生的想法。大三，她开始进入哥大教授查尔斯·祖克（）的实验室并开始研究味觉。

　　后来，她也对人机交互产生了兴趣。但接触其他领域之后更让她坚定了味觉和脑神经是自己喜欢做的东西。于是她申请来到加州理工学院的脑神经专业，目前正在读博士五年级。

　　而她前不久担任第一作者的 Cell 论文，正是一项关于盐的研究。人们常说民以食为天，正因此关于味觉和进食行为的研究，一直是脑神经中的一个重要分支。但是，之前的研究重点都偏向于糖类味觉和卡路里/能量消耗平衡的觅食行为。

　　随着人们对酸甜苦咸鲜这五种基本味觉的深入了解，学界探索了不同味觉的味觉受体细胞。随之，人们研发了代糖，以便减少日常糖分摄入。

　　虽然高糖和高盐都是不健康饮食的特征，但是市面上始终没有出现代盐。根本原因在于：钠盐所带来的味觉，是通过高度选择性的上皮钠通道（ENaC，Epithelial Sodium Channel）形成的。

　　而上皮钠通道在鼠类模型和人类模型上有着很大差异，对于其配体的筛选造成了很大阻碍。目前，市场上流行的关于低盐、代盐的概念，大多是通过钾盐来实现，并不是完善的代盐分子。

　　在五种基本味觉中，盐本身也非常特别。以苦味为例，不管在什么浓度或条件之下，人们都会觉得苦。

　　但是，盐本身的价（valence），具有浓度依赖性和受体的状态依赖。价，可以理解为一种感受和反馈，在实验中一般对应着小鼠等动物的行为。

　　举例来说，就味觉体验，人们更加倾向于低浓度的盐（比如 60mM），而高浓度的盐（比如 500mM）会过于咸，甚至让人觉得苦，比如我们会觉得海水很难喝。也就是说盐作为同一个客观存在，随着浓度的变化，也会给受体带来或催生截然不同的感知和行为。

　　大量研究表明，动物在不缺盐、不缺水的正常情况下，对于高浓度的盐表现得非常厌恶。

　　但是在缺盐条件之下，动物对于高浓度的盐非常执着，甚至会出现疯狂摄入的行为。因为很难在现代道德条件下，针对健康人做缺盐实验，所以一般在该类研究之中，都是使用动物实验结果来开展讨论。

　　也就是说，盐的价也取决于受体的营养状态、内稳态状态、水盐平衡状态，而这是在其他味觉中没有的。

　　而在本次 Cell 论文之中，张雅蒙和所在团队重点探索了控制“依赖内态的价态变化”背后的神经通路。

　　（来源：Cell）

　　如前所述，在本科期间张雅蒙就曾做过味觉相关的研究。因此来到加州理工学院读博之后，她开始研究鼓索神经的电信号记录。

　　其发现无论是处于缺水还是缺盐状态下，由舌头味觉受体细胞传输到大脑的电信号并没有发生变化。

　　所以她和同事认为当处于缺盐状态之时，高浓度的盐价会从负变为正，而这很有可能是在大脑中进行的，并不是因为舌头上一开始的味觉发生了变化。

　　当然这只是非常间接的推导，因为她在记录电信号的时候，老鼠处于麻醉状态，所以这种“消极数据”并不能作为结论性证据。

　　这一课题的转折点在于：她和同事针对前脑的穹隆下器（SFO，subfornical organ），进行了单细胞 RNA 测序。

　　通过对比钠充足和钠缺乏情况下的穹隆下器神经元激活情况，他们找到了可以特异性表达前列腺素 E2 受体 3（Ptger3） 的神经元。

　　而恰巧只有这些神经元会在缺盐的情况下被激活。后来，通过和外部实验室的合作，课题组拥有了 Ptger3-Cre 老鼠，从而可以利用光遗传学和化学遗传学等功能增益研究和功能丧失研究。

　　此前，一些针对行为与脑神经的研究，普遍关注正向的动机行为。在这类研究之中，人们的实验思维会偏向于找到一个脑区里的一些神经元，通过刺激神经元来驱使或抑制一些明显的行为。

　　张雅蒙所在的实验室此前也是这样操作。在 2019 年的一篇 Nature 论文中，他们发表了驱使盐摄入的神经元的研究，这是一个位于后脑 pre-LC 脑区的强啡肽 Pdyn 神经元。当刺激这些神经元的时候，即便小鼠处于营养充分的条件之下，它也会出现过度摄入盐的行为。

　　而在本次研究中，张雅蒙和同事找到了一些“被动”神经元。当刺激这些神经元的时候，小鼠不会出现任何行为，但是它们对于高盐等苦味的耐受度却会增强。

　　在缺盐状态之下，当小鼠后脑的 Pdyn 神经元被激活之后，会驱使小鼠主动摄入更多高浓度的盐，从而实现营养的快速补充。

　　同时，位于 SFO 表达 Ptger3 的神经元也会被激活，而这些神经元恰恰能够提高小鼠对于高浓度盐的味觉耐受度。

　　更为宽泛的讲，只要激活这些神经元，就能增强小鼠对于苦味的容忍度。正因此，张雅蒙等人把 SFO Ptger3 神经元通俗地称为“吃苦神经元”。

　　研究进行到这里，剩下的步骤几乎是水到渠成。但是，他们并不满足于仅仅表达 Ptger3 的神经元，而是进一步探索 Ptger3 受容器是否参与了味觉耐受，进而发现了前列腺素 E2（PGE2）这种激素和盐摄入的关系。

　　因此，该团队把盐摄入和炎症因子联系起来。一直以来，人们天然地认为和高盐饮食相关的不健康饮食习惯，可能会导致身体发炎。

　　然而有意思的是，课题组发现当体内盐量过低的时候，也会引起前列腺素 E2 的增加。由此可见，只要身体出现水盐不平衡，就会引起促炎反应。

　　尽管他们没有能够更清楚地了解相关分子机制，但这依然为盐摄入和水盐平衡的研究提供了新角度，也为治疗更多类型的炎症提供了新角度。

　　日前，相关论文以《平行神经通路控制钠的消耗和味觉价》（）为题发在 Cell[1]，张雅蒙是第一作者，加州理工学院教授冈由纪（）担任通讯作者。

　　图 | 相关论文（来源：Cell）

　　虽然自己对于生物有着深深的热爱，但是张雅蒙未来并不打算在学术圈深耕，而是希望成为一名生医领域的创业者。

　　在本次成果的基础之上，她希望可以研发控制盐摄入相关的药品或医疗用品。其表示：“SFO 这个脑区非常特殊，它不具备完整的脑血屏障，假如研发出来药物分子之后，预计很容易就能达到疗效目标，所以我非常看好针对这个脑区来开发治疗水盐稳态的药品。”

　　参考资料：

　　1.Zhang, Y., Pool, A. H., Wang, T., Liu, L., Kang, E., Zhang, B., ... & Oka, Y. (2023). Parallel neural pathways control sodium consumption and taste valence.Cell.

　　运营/排版：何晨龙