于布为教授发表基于类脑研究全麻机制的研究

转载出处：中国医师协会麻醉学医师分会

上海交通大学附属瑞金医院终身教授于布为教授和陆菡主任医师与中国科学院自动化研究所曾毅研究员，张倩副研究员合作，在创刊于1970年的期刊Computers in Biology and Medicine上发表了题为“Hierarchical rhythmic propagation of corticothalamic interactions for consciousness: A computational study”的研究。

从 1846 年乙醚首次应用于临床麻醉以来，麻醉学科已经成为现代医学不可缺少的重要组成部分。时至今日，大部分手术都要在麻醉下才能完成，麻醉的重要性和地位与日俱增。但是麻醉学发展面临的瓶颈问题之一，也就是麻醉的本质到底是什么？仍然没有一个明确的答案。《Science》杂志在其创刊 125 周年之际，将“意识的生物学基础是什么？”和“全身麻醉药是怎么起作用的？” 这两个问题列为全世界"125个尚待解答的重大科学问题"的第 2 和 88 个科学问题。因此进一步探讨全麻药物的作用机制，成为麻醉医生责无旁贷的研究重任。麻醉药物作为调控意识转变的工具药，也引起研究意识机制的神经科学家的重视。

麻醉药物引起的意识消失过程，发生在给予麻醉药后的几十秒甚至数秒后。目前的传统脑科学研究技术，无法从微观-介观-宏观的多维度和全脑尺度全面解析全麻机制，在时间尺度上，也无法达到毫秒级的观测及分析能力。

于布为教授前瞻性的提出运用类脑认知智能来进行全麻机制研究的设想，于2018年与中国科学院自动化研究所曾毅研究员团队展开合作，基于类脑认知智能引擎“智脉(BrainCog)”构建脑模拟平台。首先建立了一个生物数据约束的灵长类皮层丘脑全脉冲神经网络，模拟丙泊酚诱导麻醉下处于不同意识水平的大脑节律特征。在由快波到慢波的过渡中，研究首次发现了在毫秒级的时间单位上节律扩散的四个梯度，以及空间上由枕叶到额叶再到全脑的层次化分布的主导脑区，深度结合神经科学数据与机理及脑神经计算建模与模拟，率先揭示了临床麻醉意识消失过程中α节律前置背后的丰富而层次化的脑区交互机制，为今后全麻机制及意识的研究提供了新启示。

任何科学的进步都离不开技术和理论的创新和突破，如PCR技术的问世，让人们对具有遗传信息的DNA片段有了更深入的理解和研究。人工智能的迅猛发展，让人们对大脑的数以亿计的神经元以及神经元连结有了新的认识和深入的发掘。于布为教授首次提出运用类脑技术研究全麻机制，也将为数百年未解的全麻机制之谜，指出了新的研究思路和方向。

图一:皮层丘脑模型的连接矩阵及三维可视化模拟

基于类脑认知智能引擎“智脉(BrainCog)”以及神经元与脑区建模的经验，目前已经建立包含29个皮层脑区和丘脑的灵长类大规模皮层-丘脑环路模型，包含兴奋（E）、抑制（I）、丘脑皮层（TC）、丘脑抑制（TI）、丘脑网状（TRN）等类型丰富的脉冲神经元类型及模型。将CoCoMac数据库（http://core-net s.org/）与基于病毒染色测算的真实灵长类突触级别的连接投射（Markov, N.T et al. Cereb Cortex, 2014.）有机融合，同时考虑脑区间的最短白质投射距离，从而形成相对完备的生物数据驱动的皮层-丘脑环路模型。

图二:模拟丙泊酚剂量依赖大脑节律频谱分布（a）以及与临床开源脑电数据相关性分析（b、c）

在构建的皮层-丘脑环路脉冲神经网络模型上首先模拟了丙泊酚诱导麻醉过程中大脑节律由快波到慢波的转移，并且与开源临床麻醉脑电数据进行相关性分析，结果显示特别在深麻醉阶段，α-波段表现出高度的全局相关性，验证了我们的模型能够有效模拟丙泊酚诱导麻醉意识丧失的大脑节律变化。

图三:麻醉诱导意识丧失节律层次化扩散

更进一步，我们拉长观测的时间窗，将麻醉剂给药浓度进一步细化，发现意识逐步丧失的过程中皮层各个脑区参与节律共振有明显的四个时间梯度，并非同时开始。四个时间梯度之间最长2200ms，最短仅300ms。

图四:麻醉诱导意识丧失节律层次化扩散过程脑区的空间分布

我们将隶属于四个时间梯度的脑区分别进行空间位置的匹配，发现参与第一时间梯度的脑区（V1, V2, V4, MT, DP, TEo, TEpd）全部属于视觉通路，位于大脑的枕叶。第二时间梯度的脑区分别位于前额叶(46d, 8B, 9/46d, 10)和颞叶(PBr, STPc, STPi, STPr)，第三个时间梯度位于前额叶（8m, 8l）和额叶（(F7, 24c），到第四时间梯度的时候波及前额叶(9/46v)、额叶(F1, F2, 2, F5, ProM)和顶叶(5, 7A, 7B, 7m)。通过模拟仿真，我们解析出了临床α节律前置的具体参与脑区以及精细的时空分布。

图五:以DP脑区为代表的不同脑区突触后电流在时间尺度上的层次化分布（a、b）

以及突触后电流与DP接收到的7个脑区FLNe投射的相关性分析（c）

随后我们以DP脑区为例分析发现每个脑区接收到来自其他脑区的抑制性突触后电流（IsynI）是主导节律分布的关键，而脑区间有向非对称连接（FLNe）与抑制性突触后电流的相关性高达0.991，因此我们的结果证明跨越5个数量级的脑区间异质化连接是导致意识逐渐消失过程中节律层次化扩散的主因。

图六:麻醉中皮层的层级变化

（a）大脑区域内外度统计（b）皮层之间信号传输方向示意图（c）节奏扩散的传播路径示意图

最终，总结了麻醉诱导过程中皮层的层级变化，蝴蝶结图形表示高密度皮层基质（图c，红色虚线）。高效皮层关键节点通过严格的前馈和反馈连接，与以两翼为代表的皮层外围有着明确的联系。参与麻醉第一时间组的皮层区域都位于视觉通路上。这些大脑区域通过前馈通路连接到第二时间组。当节律信号到达皮层关键节点时，它可以通过前馈和反馈路径传播到不同的区域。

作者简介

通讯作者

于布为教授，主任医师，博士研究生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院 终身教授

中国医师协会麻醉学医师分会第六届委员会会长

中国医药教育协会副会长

中国医药教育协会麻醉专业委员会主任委员

共同第一作者

陆菡，主任医师，硕士研究生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院

中国医师协会麻醉学分会第六届青年委员会副主任委员

中国心胸血管麻醉学会围术期康复分会第二届委员会常务委员