IFNγ是肿瘤微环境的主导调控因子

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撰文丨雪月

肿瘤由多种相互作用的细胞类型组成，包括肿瘤细胞、成纤维细胞、内皮细胞和多种类型免疫细胞。共同形成肿瘤微环境的细胞群之间的第一种相互作用是细胞与细胞直接接触。为了研究细胞相互作用的影响，已经开发出多种高通量技术进行深入探索细胞之间的这种物理相互作用。但是重要的是，除了这种直接的细胞与细胞相互作用之外，肿瘤微环境中还有多种可溶性因子，包括细胞因子、趋化因子和生长因子，影响周围组织细胞的状态和功能。

细胞之间通过分泌和感知可溶性因子来相互影响。其中IFNγ和TNFα信号传导是抗肿瘤免疫反应不可缺少的一部分，但目前对这些细胞因子的空间行为的了解有限。肿瘤组织中主要产生细胞因子的区室之一是由细胞毒性CD8+T细胞库形成的，CD8+T细胞在免疫检查点阻断和过继性 T 细胞疗法中发挥着核心作用。

2024年1月8日，来自荷兰肿瘤研究所的Ton N. Schumacher团队在Cancer Cell上发表题为Distinct spatiotemporal dynamics of CD8+ T cell-derived cytokines in the tumor microenvironment的文章。本文发现在肿瘤中CD8+ T 细胞衍生的 IFNγ是 肿瘤微环境的主要调控因子，而不是TNFα。

为了独立于报告基因系统检测细胞因子的感应水平，作者首先用已知的细胞因子处理来检测感知的持续时间。作者用不同的细胞因子组合处理卵巢癌细胞系2-24小时，并进行转录组分析，结果鉴定出一群由 IFNγ（如 HLA-DRA 和 IRF1）或 TNFα（如 CCL20 和 MMP9）选择性诱导的基因，还确定了由特定细胞因子优先或者专门诱导的基因集。为了能够鉴定出单个细胞暴露于细胞因子的持续时间和类型，作者通过模型训练和手动结合编译了一组细胞因子基因信息。作者还鉴定出了IFNγ和TNFα单独诱导基因以及二者同时刺激下的一组诱导基因。

接下来作者利用两种肿瘤动物模型，并用细胞因子单独或者同时进行处理，收集细胞进行单细胞转录组分析，结果显示，细胞广泛的感应细胞因子仅存在于T 细胞衍生的 IFNγ。而与对照组相比，在T细胞暴露区域或者T细胞压力较大的区域，细胞显示出显著的细胞因子IFNγ敏感性。作者还发现体外TGFβ刺激黑色素瘤细胞诱导的基因组的表达与T细胞压力呈现负相关，大部分的TGFβ诱导基因在IFNγ暴露后表达降低。为了验证这一现象，作者采用了转录组反卷积方法来解析全转录组的变化，作者发现T细胞压力会导致IFNγ感应水平上升，TGFβ感应减弱。

本文开发了一种单细胞转录组分析方法用来鉴定单个细胞受到哪些细胞因子调控，发现CD8+ T 细胞衍生的 IFNγ 是 肿瘤微环境的主要调控因子，并会导致TGFβ诱导基因表达减少。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.12.010

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