解析皮肤驻留记忆T细胞亚群调控机制

撰文丨雪月

微生物如何影响非循环T细胞，特别是皮肤屏障表面的组织驻留记忆T细胞（ tissue-resident memory TTRM）的积累还不清楚。TRM细胞与循环T细胞不同，对于局部免疫保护和组织修复至关重要，但它们也可能导致自身免疫病。因此了解TRM细胞的生成和维持对于各种疾病至关重要。调控组织驻留细胞的因素因器官而异，但是驻留细胞的定植和维持的调控因素有些是共享的。转录因子如Hobit、Blimp1和Runx3在这些过程中起着中心作用。最近的研究发现CD8+ TRM细胞群体中存在异质性，其中存在两种细胞亚群：产生IFN-γ的TRM1细胞和产生IL-17的TRM17细胞。二者功能也不同。TRM1细胞参与病毒和肿瘤控制，而皮肤TRM17细胞有助于抵抗细菌和伤口愈合。

来自墨尔本大学的Laura K. Mackay团队在Science上发表题为Divergent molecular networks program functionally distinct CD8+ skin-resident memory T cells的文章。本文分析了CD8+ TRM1和TRM17细胞使用不同的分子网络在皮肤组织中调控驻留。针对每个亚群驻留所需的特定因子有利于特异性调控特定亚群，为不同疾病背景下调节区域免疫提供了新的途径。

作者首先用不同的刺激来分析皮肤CD8+ TRM的反应和功能。在病毒感染和黑色素瘤或者抗原诱导的炎症下，CD8+CD44hi TRM细胞刺激后产生IFN-γ，IL-17A的产生可以忽略不计。而在共生菌表皮葡萄球菌的刺激下则产生了功能不同的CD8+ TRM1 和 TRM17 细胞群。分析不同细胞群的表达特征，作者发现TRM1细胞表达CD49a和 T-bet，而TRM17细胞表达TH17谱系定义分子CCR6和RORgt。T-bet+（TRM1 样）和 RORgt+（TRM17 样）细胞均定位于皮肤表皮层。二者的表达谱不同。追踪多克隆和共生特异性TRM1 和 TRM17细胞，分析显示TRM1 细胞的稳定性较高，TRM17细胞数量回逐渐下降。相同抗原特异性的细胞相比，皮肤TRM1 细胞寿命更长。

作者用野生小鼠和TCR缺陷的小鼠骨髓做成嵌合体，同样的分析发现TRM17细胞的维持与抗原无关。进一步分析发现皮肤TRM1细胞生存需要IL-15，而TRM17细胞需要依赖IL-7。接下来作者利用多种敲除小鼠证明了，TRM1和TRM17分别受到Hobit 和 c-Maf的特异性功能调控，但二者在促进细胞驻留皮肤的功能存在共享重叠。进一步分析调控这一细胞群的分子机制，作者发现ICOS–c-Maf–IL-7轴可以选择性调控TRM17细胞的数量。作者发现在ICOS缺失的小鼠中，表皮葡萄球菌处理后TRM17细胞特异性减少。因为皮肤伤口愈合的速度取决于CD8+ TRM17细胞的功能，作者发现在Maf缺失的小鼠中，伤口愈合速度显著减慢。

本文揭示了皮肤驻留TRM1和TRM17细胞不同的发育网络，以在不同疾病环境中，靶向亚群特定因子能够对TRM细胞库进行调节，从而调控局部免疫微环境。

http://doi.org/10.1126/science.adi8885

制版人：十一