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新年一同来学习！国际最新指南出炉，又有多处更新！
撰文丨小隐
近日，2024年第一版非小细胞肺癌（NSCLC）美国国立综合癌症网络（NCCN）指南[1]正式发布。近些年来，NSCLC领域的相关研究迅速进展，在本次指南中亦更新了靶免众多新治疗方案，其中，靶向药物治疗成绩十分出色，聚焦EGFR、ROS1多靶点一线及耐药后治疗难题。对此，“医学界”针对指南重点内容进行整理，以飨读者。
指南发布截图
1、EGFR突变一线治疗：奥希替尼联合化疗获得推荐
指南推荐截图
对于EGFR Exon 19 Del/Exon 21 L858R突变的晚期非鳞状NSCLC患者，目前奥希替尼仍作为一线治疗的“优选方案”推荐，同时新版指南更新一线治疗“其他推荐方案”：奥希替尼+培美曲塞+（顺铂/卡铂）（1类证据）。
对于此项更新，指南上的脚注表示：如果全身治疗方案包含免疫检查点抑制剂（ICI），当奥希替尼联合ICI时或在ICI后使用，应注意此类药物的长半衰期，以及报告不良事件的数据。不良事件（肺炎）的发生率在3个月内较高[2]。
既往的FLAURA研究确立了奥希替尼作为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗，并为了进一步提高患者的获益，研究者启动了FLAURA2研究。而此次指南的更新主要得益于FLAURA2研究的数据公布。
研究结果表明，奥希替尼联合化疗可显著改善无进展生存期（PFS），与奥希替尼单药相比，疾病进展风险显著降低38%。数据显示，中位PFS延长了8.8个月（25.5个月vs16.7个月），PFS的风险比（HR）低至为0.62（95%CI: 0.49-0.79；p<0.0001）。根据盲态独立中心评估（BICR），联合治疗组相比单药治疗组的PFS改善为9.5个月（29.4个月vs19.9个月）。
FLAURA2研究PFS结果
奥希替尼凭借不斐的成绩从一众TKI治疗中脱颖而出，而FLAURA2研究阳性结果的出世，毋庸置疑巩固其治疗EGFR突变晚期NSCLC无可撼动的地位。
2、EGFR耐药后治疗：埃万妥单抗联合化疗，破解奥希替尼耐药后难题
指南推荐截图
目前奥希替尼治疗后进展的EGFR Exon 19 Del/Exon 21 L858R突变非鳞状NSCLC患者，无症状局部进展仍推荐局部治疗（立体定向消融放疗SABR或手术）或继续奥希替尼治疗。而多发性进展新增治疗方案：埃万妥单抗+卡铂+培美曲塞推荐为“优选方案”（1类证据）。
对于此项更新，指南上的脚注表示：在患者疾病进展时应进行活检来排除转化性小细胞肺癌（约6%），并考虑基于活检或血浆检测来分析基因耐药机制。
埃万妥单抗（Amivantamab）作为一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体，其上市申请今年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。其中亮相于今年ESMO大会的III期MARIPOSA-2试验[3]结果让人眼前一亮。此项研究设计纳入奥希替尼经治的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者，随机分为埃万妥单抗+lazertinib+化疗、化疗或埃万妥单抗+化疗组。
中位随访8.7个月时，埃万妥单抗+化疗组、埃万妥单抗+lazertinib+化疗组以及单纯化疗组患者的中位PFS分别为6.3个月、8.3个月以及4.2个月，与单纯化疗相比，埃万妥单抗+化疗（HR: 0.48，95%CI 0.36-0.64；p＜0.001）与埃万妥单抗+lazertinib+化疗（HR: 0.44，95%CI 0.35-0.56；p＜0.001）方案均可显著延长患者PFS，并使患者疾病进展或死亡风险降低50%以上。这表明埃万妥单抗+卡铂+培美曲塞的联合治疗相较于单独化疗的患者在PFS具有统计学上显著的临床意义，成为此次指南更新埃万妥单抗联合化疗作为优选方案的强力医学循证依据。
MARIPOSA-2研究截图
3、EGFR Exon 20ins一线治疗：埃万妥单抗联合化疗持续发力，开启一线治疗新篇章
指南推荐截图
EGFR Exon 20ins突变非鳞状NSCLC患者的一线治疗，推荐系统性全身治疗。除此之外，指南更新一线治疗“优选方案”：埃万妥单抗+卡铂+培美曲塞（1类证据）。
目前针对EGFR Exon 20 ins突变晚期NSCLC患者，大多数指南推荐化疗或EGFR-TKI靶向治疗为一线治疗方案。但由于EGFR Exon 20ins突变的结构特殊和异质性强等原因，影响EGFR-TKI的结合能力，无法最大程度发挥药效。这一难题终止于2023 ESMO上所公布的PAPILLON研究[4]。这项研究首次显示埃万妥单抗联合化疗用于EGFR Exon 20 ins突变晚期NSCLC患者的PFS显著优于单独化疗（11.4个月 vs 6.7个月），且安全性特征一致并可控。
PAPILLON研究结果
4、ROS1重排 NSCLC：瑞普替尼成为“有力武器”
指南推荐截图
①在一线全身治疗前发现ROS1重排的患者，除了推荐恩曲替尼、克唑替尼，一线治疗新增“优选方案”瑞普替尼。
②在一线全身治疗过程中发现ROS1重排的患者，在完成计划的全身治疗后，后续治疗除了推荐恩曲替尼、克唑替尼和色瑞替尼，同样新增“优选方案”瑞普替尼。
对于此两项更新，指南上的脚注表示：脑转移患者接受恩曲替尼或瑞普替尼治疗可能更好。
指南推荐截图
③恩曲替尼、克唑替尼、瑞普替尼或塞瑞替尼治疗后脑转移的ROS1重排患者，后续治疗新增“优选方案”：瑞普替尼。
此次指南更新一款ROS1、pan-TRK和ALK抑制剂瑞普替尼在全线治疗中的应用。早在2023年11月，其已在美国获批上市用于治疗ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者，诸多应用得益于I/II期TRIDENT-1研究更新的结果支持。
这项研究设计特别之处在于评估瑞普替尼用于ROS1 TKI初治人群（EXP-1队列）和ROS1 TKI经治人群（EXP-2、EXP-3和EXP-4队列）的疗效。结果显示：初治人群EXP-1队列的cORR达79%， EXP-2、EXP-3和EXP-4经治队列cORR分别为42%、28%和36%。
基于瑞普替尼在不同的ROS1 TKI经治人群中显示出的积极临床疗效，推荐指南将其纳入丰富ROS1+ NSCLC一线治疗的选择、成为填补后线治疗空白的“武器”。
TRIDENT-1研究截图
5、非鳞癌免疫治疗推荐：西米普利单抗+培美曲塞+（卡铂/顺铂）（1类证据）：“其他推荐方案”→“优选方案”。
适用人群：
①PD-L1≥50%的腺癌、大细胞、NSCLC分型不明确（NOS）的一线治疗（PS 0-2）。
指南推荐截图
②PD-L1≥1%-49%的腺癌、大细胞、NSCLC NOS的一线治疗（PS 0-2）。
指南推荐截图
③对PD-1/L1抑制剂无禁忌证的腺癌、大细胞、NSCLC NOS的全身性治疗（PS 0-1）。
指南推荐截图
随着更多临床研究证据的提供，对免疫药物的认识深入，免疫药物联合化疗方案的推荐或证据级别也得到了进一步提升。
基于EMPOWER-Lung 3研究[5]结果，FDA于今年11月批准西米普利单抗联合含铂化疗一线用于无EGFR、ALK或ROS1突变的晚期NSCLC成人患者。分析此项研究结果，与安慰剂组达13.0个月的中位总生存期（OS）相比，西米普利单抗组中位OS明显获益，达21.9个月。
EMPOWER-Lung 3研究截图
6、鳞癌免疫治疗推荐：西米普利单抗+紫杉醇+（卡铂/顺铂）（1类证据）：由“其他推荐方案”→“优选方案”。
适用人群：
①PD-L1≥50%的鳞状细胞癌的一线治疗（PS 0-2）。
指南推荐截图
②PD-L1≥1%-49%的鳞状细胞癌的一线治疗（PS 0-2）。
指南推荐截图
③对PD-1或PD-L1抑制剂无禁忌证得鳞状细胞癌的全身性治疗（PS 0-1）。
指南推荐截图
参考资料：
[1]www.nccn.org/patients
[2]Oshima,Y.,Tanimoto,T.,Yuji,K.,&Tojo,A.(2018).EGFR-TKI-associated interstitial pneumonitis in nivolumab-treated patients with non-small cell lung cancer.JAMA Oncology,4(8),1112–1115.https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.4526
[3]Shih J-Y,et al.Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy among Asian patients with EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib:A MARIPOSA-2 subgroup analysis.ESMO Asia Congress 2023,LBA11
[4]Zhou C,Tang K-J,Cho B C,et al.Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions[J].New England Journal of Medicine,2023.
[5]Gogishvili M,Melkadze T,Makharadze T,Giorgadze D,Dvorkin M,Penkov K,Laktionov K,Nemsadze G,Nechaeva M,Rozhkova I,Kalinka E,Gessner C,Moreno-Jaime B,Passalacqua R,Li S,McGuire K,Kaul M,Paccaly A,Quek RGW,Gao B,Seebach F,Weinreich DM,Yancopoulos GD,Lowy I,Gullo G,Rietschel P.Cemiplimab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in non-small cell lung cancer:a randomized,controlled,double-blind phase 3 trial.Nat Med.2022 Nov;28(11):2374-2380.doi:10.1038/s41591-022-01977-y.Epub 2022 Aug 25.PMID:36008722;PMCID:PMC9671806.
来源：医学界肿瘤频道
审核专家：徐蔚然教授
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