Research | 上海交通大学范先群院士团队：AAV在眼病基因治疗应用中的进展及前景

来源：“Research科学研究”微信公众号

近期，上海交通大学范先群院士团队在Research发表了题为“AAV for gene therapy in ocular diseases: Progress and prospects”的综述论文。文章就腺相关病毒（AAV）在眼部基因治疗中的优势、眼部疾病临床实验中的应用、递送策略以及载体改造等方面进行了全面的总结和展望。

Citation：

He X, Fu Y, Ma L, Yao Y, Ge S, Yang Z, Fan X. AAV for Gene Therapy in Ocular Diseases: Progress and Prospects. Research 2023;6: Article 0291.

https://doi.org/10.34133/ research.0291

研究背景

作为基因治疗领域最重要的载体之一，AAV已经被广泛应用于多种遗传性疾病的临床治疗。目前，全世界已经有多款基于AAV的基因治疗药物上市并在临床诊疗中获得显著的疗效。受益于血眼屏障以及细胞组织类型的多样性，眼睛拥有相对独立且封闭的内环境，是基因治疗最理想的靶器官之一。Luxtarna作为FDA批准的第一个基因疗法药物用于治疗先天性黑朦病，展现出基于AAV的基因治疗策略应用于各型眼部疾病的巨大潜力。目前，越来越多研究致力于改善AAV在眼部的转导效率及组织特异性，并通过基因增补、编辑等策略实现眼部疾病的基因治疗。

研究进展

最初，人们在腺病毒的制备过程中分离得到了AAV，随着其序列被克隆以及重组技术的进步，人们逐渐认识到AAV是相对安全的生物源性，AAV开始作为基因治疗的递送载体使用。随着其在光遗传学以及其他单基因眼部遗传病治疗中的广泛应用，更多的研究者着眼于通过优化AAV的递送途径，改造AAV基因组成分等方式提出眼部疾病新的基因治疗策略，并推进向临床转化（图1）。

图1 AAV在眼部疾病基因治疗中的发展简史

目前，AAV在临床研究中推进如火如荼，针对各种类型眼病的AAV递送策略不断被开发出来。Leber先天性黑蒙、视网膜色素变性、Leber遗传性视神经病变、先天性视网膜劈裂症、脉络膜缺失症等视网膜单基因遗传病，最早被应用于AAV基因治疗并取得较好疗效。近年来年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变以及青光眼等非单基因常见眼病，通过优化的AAV靶向治疗策略，同样取得了显著的疗效。各个机构通过推进临床试验扩展了AAV在眼病中的应用范围（图2）。

图2 基于AAV的基因治疗在各期临床实验中主要推进的眼病类型

眼睛是一个复杂且精密的器官，各种类型的组织、细胞各司其职，使人能够获取正确的视觉信息。各型的眼病不仅致病机制不同，其致病的组织位置也各不相同。通过不同的递送方式，使AAV准确作用于病变组织既可以减少AAV的用量，保证安全性，又能有效提高AAV介导基因治疗的疗效，是另一种优化眼部基因治疗的有效途径。视网膜下注射存在作用范围局限，但能够精准有效作用于视网膜各层的病变组织。玻璃体腔注射的作用范围广泛但效果有限。前房注射能够覆盖角膜、晶体、睫状体、小梁网等组织。结膜下注射、脉络膜上腔注射等都能有效作用于其周边的组织。针对不同的眼病组织选择合适的AAV递送路径能够使眼病的基因治疗“事半功倍”（图3）。

图3 眼病治疗中多种AAV递送路径

未来展望

眼部疾病的基因治疗已经进入了快车道，AAV是其中最重要的递送载体之一。未来，通过定向筛选、随机设计等方式改造AAV衣壳，使用组织特异性启动子，缩短末端结构域等基因组改造策略能够使其在递送有效性、特异性方面不断优化。巨大的应用前景也促使越来越多临床研究开展。在不远的将来，有望在国际、国内看到AAV介导基因治疗眼病的药物上市，使众多患者受益。

作者简介

范先群，中国工程院院士，著名眼科专家。现任上海交通大学副校长，上海交通大学医学院院长。英国皇家眼科学院Fellow，教育部“长江学者”特聘教授，国家百千万人才工程、上海市领军人才、上海市优秀学科带头人。曾获亚太眼科杰出贡献奖、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖、何梁何利基金科学与技术进步奖等。作为上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科学科带头人，长期致力于眼部疾病的临床治疗与基础研究，主持国家863计划、国家重点研发计划、国家卫生行业专项、国家自然基金重点项目等国家级项目15项，以第一或通讯作者在Cell Stem Cell、Science Advances、Lancet Child&Adolescent Health、Ophthalmology等期刊发表多篇SCI论文。

阳志，中国科学院博士，哈佛大学医学院联合培养博士（国家公派），现为上海交通大学医学院博士后，主要从事眼部疾病基因治疗相关基础与转化研究，包括基因编辑工具应用（CRISPR/Cas9、Cas13d，Prime editor）与基因治疗递送载体的开发。在Science Advances、Nature Biomedical Engineering、Autophagy、Science Bulletin等国际权威SCI杂志发表多篇论文。主持国家自然科学基金青年基金、中国博士后科学基金面上项目（一等资助）、“上海市超级博士后”等科研项目。

葛盛芳，上海交通大学医学院教授、研究员、博士生导师。现任上海市眼眶病与眼肿瘤重点实验室副主任，长期从事肿瘤分子生物学基础和基因治疗等研究。发表SCI收录论文185篇，被引用超过1.7万次。作为项目成员曾获2018年国家科技进步奖二等奖、2013和2017年上海市科技进步奖一等奖。兼任教育部学位与研究生教育发展中心评审专家、中国生物物理学会辐射与环境专业委员会常务委员、复旦大学附属华山医院客座教授等。参与国家一类新药H101的研发和临床试验等工作（中国上市的第一款溶瘤病毒产品：重组人5型腺病毒注射液，安柯瑞，H101）。