复方1区-南中医：瓜蒌薤白汤调节PI3K/AKT/NF-κB信号改善Ⅱ型心肾综合征

【写在前面】：本期推荐的是由南京中医药大学附属中西医结合医院、江苏省中医科学院药理学与毒理学系等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF7.9）的一篇文章，揭示瓜蒌薤白汤调节PI3K/AKT/NF-κB信号改善Ⅱ型心肾综合征。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Gualou xiebai decoction ameliorates cardiorenal syndrome type II by regulation of PI3K/AKT/NF-κB signalling pathway

背景

II型心肾综合征（CRS2）是一种多器官疾病，表现为心肾功能障碍的综合征，由慢性心功能不全导致慢性肾脏疾病。它影响着全世界至少2600万人，而且其流行率正在上升。瓜蒌薤白汤GXD是一种在冠心病治疗中有着丰富应用历史的中药，已被探索其在CRS2中的潜在治疗益处。然而，GXD减轻CRS2的机制仍然不清楚，需要进一步研究。

目的

本研究的目的是评估GXD乙醇提取物对CRS2的影响，并阐明心肌梗死大鼠模型中的潜在机制，为CRS2的临床治疗提供潜在的靶点。

研究设计和方法

通过手术心肌梗死诱导大鼠CRS2模型，并用GXD治疗10周。使用超声心动图评估心脏功能，同时分析血清和尿液生物化学以评估潜在的心脏和肾脏损伤。此外，还获得了用于组织学、蛋白质和遗传学研究的组织样本。此外，还利用网络药理学分析和分子对接来预测GXD可能对CRS2发挥作用的主要活性化合物、潜在治疗靶点和干预途径。随后，通过各种分析在体内和体外证实了这些预测。

结果

目前的研究采用超声心动图来显示心肌梗死诱导后明显的心脏重塑。GXD给药可有效改善CRS2大鼠的心脏和肾脏损伤。HE和Masson染色分析结果表明，GXD组大鼠心脏和肾脏组织的病理损伤显著减轻。通过网络药理学分析，AKT1、IL-6和TNF-α被确定为GXD治疗CRS的合理治疗靶点。随后对潜在靶点的功能和通路富集分析揭示，PI3K/AKT/NF-κB信号通路可能参与GXD治疗CRS2的机制。免疫组织化学、蛋白质印迹、RT-PCR和免疫荧光染色证实GXD可以调节CRS2大鼠模型中的PI3K/AKT/NF-κB信号通路。最终，PI3K/AKT激动剂740Y-P的给药在体外抵消了Diometin对P-PI3K和P-AKT的影响，Diometin是通过复合靶向疾病网络分析的GXD的潜在活性成分之一。

结论

本研究结果表明，GXD可改善CRS2大鼠的心肾功能，其潜在机制涉及抑制PI3K/AKT/NF-κB通路。

图文摘要

【前言】

由于发病率和死亡率升高，心功能不全和肾功能衰竭的发病率在全球范围内呈上升趋势。社会老龄化的加剧导致每年急性和慢性心脏病和肾脏病的发病率激增。心功能不全和肾功能不全的同时发生往往预示着不良的预后和具有挑战性的治疗，尤其是在死亡率极高的老年患者中。心脏和肾脏之间存在显著的病理相关性，心血管损伤导致肾功能退化，反之亦然。大量研究表明，心力衰竭患者表现出明显的肾功能障碍。心力衰竭的影响延伸到其他重要器官，包括肾脏，血液供应受损会导致肾功能下降，通常称为心肾综合征（CRS）。

中药配方可能是治疗CRS的一种很有前途的途径，因为它们具有含有多种成分、靶向多种途径和不良反应较少的优点。它在保护心脏、延缓肾功能恶化、改善患者预后方面的作用已逐渐得到临床医生和患者的认可。瓜蒌泻白汤是古书《金龟要略》中的一个复杂方剂，由瓜蒌和薤白组成。已观察到在临床环境中治疗慢性心功能不全可产生令人满意的治疗结果。近年来，GXD已被用于治疗冠状动脉疾病、心绞痛、心力衰竭和心律失常的各种应用。现代研究表明，GXD具有多种药理作用，包括心脏保护、抗氧化、抗细胞凋亡、抗炎、抗凝等。近年来，GXD的药理研究领域取得了显著进展。我们先前的研究已经使用超快速液相色谱-四极杆飞行时间串联质谱（UPLC-Q-TOF-MS/MS）系统鉴定了GXD中所含的化学成分，并揭示了GXD对LAD结扎大鼠的心功能和心肌纤维化具有积极影响。文献广泛记录了GXD对心血管系统的多种药理作用，包括增强心脏血液动力学和功能、减轻心肌缺血/再灌注和减轻心肌梗死。II型心肾综合征（CRS）的特征是由于慢性心功能不全导致肾功能下降。其治疗的主要目的是保护心肌细胞并增强心脏功能。最近的研究表明GXD可能对II型CRS具有治疗潜力；然而，迄今为止尚未发表任何相关报告。

【结果部分】

1.GXD改善CRS2诱导的心力衰竭大鼠的心功能。

2.GXD对CRS2大鼠血清和尿液生化测定的影响。

3.GXD减轻CRS2大鼠心肾损伤。

4.网络药理学分析了GXD治疗CRS的潜在机制。

5.CRS2关键靶点与GXD中特定活性化合物的对接模式。

6.GXD抑制CRS2大鼠PI3K-AKT信号通路。

7.GXD减弱CRS2大鼠的炎症、氧化和凋亡生物学过程。

8.CRS2大鼠心脏（A）和肾脏（B）中TNF-α、IL-6和NF-κB在mRNA水平上的表达。

9.Diosmetin在体外调节ANG II诱导的H9c2细胞的PI3K/AKT通路。

10.机制图。

【结论与讨论】

总之，我们的研究表明，瓜蒌薤白汤通过调节PI3K/AKT/NF-κB信号通路改善II型心肾综合征。瓜蒌泻白汤可能是治疗CRS2的一种很有前景的选择。

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