可杀死多种实体肿瘤！口服“抗癌神药”要来了？本文讲出实情

“攻克癌症”一直以来都是我们希望实现的重大突破，随着对于癌症机理研究的不断深入和药物开发进程的不断进展，我们离这个目标可以说是越来越接近了。

在2023年，美国癌症治疗和研究机构City of Hope（希望城市）发布的信息显示，该机构科学家研究的一种小分子口服化疗药物AOH1996，在目前完成的临床前研究中，该药物对于多数实体恶性肿瘤细胞都有抑制生长的作用，该研究成功在2023年8月发表于权威学术期刊Cells Chemical Biology上，研究结果显示，无论是单独治疗还是联合其他药物治疗，该药物对于多种实体肿瘤，包括常见的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、脑癌、皮肤癌、肺癌等，都能够抑制肿瘤生长，且未发现可察觉的副作用。

这样的消息一出，可以说引发了很大的关注，这样一种能够杀死“所有实体肿瘤细胞”的小分子口服药物，真的如此神奇吗？要从临床前研究真正进入到临床应用，还有多少路要走呢？我们今天的这篇科普文章，就来为大家介绍一下这个抗肿瘤的神奇药物——AOH1996。

AOH1996如何杀死实体肿瘤细胞？

这个小分子药物杀死肿瘤细胞的作用靶点是增殖细胞核抗原（简称PCNA），这种物质是真核生物中广泛存在的一种保守的多面蛋白，在细胞的DNA复制和修复过程中起着关键的作用，而在癌症筛查过程中，PCNA还被作为监测肿瘤进展的一种标志物。

癌症细胞是一种出现异常突变的机体细胞，因为异常突变的出现，导致细胞的增殖失去控制，导致其他的组织器官被破坏，引发重大的健康问题，这种细胞的突变，同样也发生在PCNA这种关键蛋白上，癌细胞上的PCNA蛋白同样重要，而且与正常细胞的PCNA相比已经发生了变化，因此，被称作“癌症相关PCNA”（caPCNA）。

新型抗癌药物AOH1996的作用机理就在于这个药物能够高度选择性的识别癌症相关PCNA蛋白并对其产生抑制作用，从而达到阻止癌细胞分裂复制的作用。

这个小分子化合物从化学结构上来看并不起眼，但它也是经过多年来的筛选而来的，相比研究团队之前开发的药物AOH1160，该化合物改变了其中的部分化学结构，使其具有更好的代谢特性和稳定性，成为了一种潜在的，可以被人口服使用的小分子化疗靶向药物。

在接下来的体外细胞实验中，该团队对正常细胞和70多种（癌症）细胞系种测试了AOH1996。研究者发现，AOH1996选择性地杀死了癌细胞，中位的药物浓度约为300 nM，该药物浓度能够抑制50%的肿瘤细胞生长。

更令人可喜的是，AOH1996对非恶性细胞没有明显的毒性，其对正常细胞的安全阈值高达10µM（是有效浓度的33倍以上）。体外细胞实验结果证明，该药物诱发了癌细胞的细胞周期变化（G2/M或S期停止）和细胞凋亡，但不会诱导非恶性细胞（正常细胞）的凋亡。

接下来，研究团队还对实验动物进行了相应的药物测试，在小鼠的口服药代动力学研究中，AOH1996的半衰期比AOH1160增加了约27%，显然，相比缺乏代谢能力的AOH1160，AOH1996更适合口服途径使用。

接下来，在患有小细胞肺癌、乳腺癌或神经母细胞瘤等异种肿瘤的小鼠中评估了其抗癌活性。药物治疗显著减少了肿瘤负担，而且不会造成明显的体重减轻或死亡。在对狗进行的动物实验中，研究团队给药剂量超出了有效剂量的6倍时，仍然没有出现任何的副作用风险。

从目前的临床前研究试验来看，AOH1996已证明对肺癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌治疗有效。它通过阻止特定癌细胞的典型复制来杀死它们。防止DNA损伤细胞扩散到全身的机制被称为细胞凋亡。为了评估这种药物未来的潜在用途，计划进行更多的临床研究。

该研究的首席作者Long Gu声称，没有人尝试过治疗PCNA，因为它应该是“不可治疗的”。然而，很明显，希望之城成功地为这种具有挑战性的蛋白质靶标开发了一种实验性药物。

需要特别指出的是，如果我们就此认为该药物已经研究成功了，那还为时尚早。该药物目前已经完成的所有研究，都是处于临床前阶段，包括体外的药物有效浓度研究以及动物实验研究等。目前已知的消息是，该药物的一期临床已经开始，预计将在2024年3月底结束，届时如果一期临床研究成果，还需要进一步开展研究药物更广泛临床使用安全性、有效性的二期以及三期临床研究。想要证明药物在体外实验、动物实验中实现的良好有效性、安全性能否在人类身上复制，目前我们还缺乏相应的研究数据。以常规的临床试验周期来看，该药物如果能够顺利通过临床验证，真正应用于临床，大概还需要3到5年的时间。

当然我们希望这种新型的抗癌药物能够一步步走向成功，能够在真正应用于癌症患者的时候发挥出其优秀的抗癌作用和安全性，但在临床试验的过程中，也会有实验失败，应用于人体存在严重安全性问题，以及癌细胞可能会在压力下快速形成新型的不被被的PCNA等可能性，因此，对于这个药物，我们只能说现在发现的是一种潜在的有效对抗实体肿瘤的新型口服小分子药物，这种药物能否应用与临床，就让我们拭目以待吧。

参考文献：

Gu L, Li M, Li CM, et al. (2023) Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy.Cell Chemical Biology.