专访｜唐力团队设计超级CAR-T，或可完全根除实体瘤并预防复发

现阶段，CAR-T 等细胞免疫疗法在血液瘤治疗上表现亮眼，然而在实体瘤上仍然进展缓慢。其中，T 细胞耗竭是 CAR-T 治疗实体肿瘤的主要障碍之一，极大限制了这些细胞疗法在实体瘤中的疗效。

T 细胞耗竭是一种 T 细胞功能失常的状态，其特征是 T 细胞效应功能和增殖能力逐渐丧失，并变为无能的 T 细胞。这被认为是 CAR-T 等细胞疗法出现免疫逃逸和耐药的主要途径之一。目前，领域内还没有开发出高效解决 T 细胞耗竭难题的方法。

近日，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL） 生物工程研究所的唐力团队以及浙江大学郭雨刚、孙洁等研究人员提出了一种通过代谢重编程克服 CAR-T 细胞耗竭的新策略。在研究中，研究团队设计了一种安装代谢增强剂白介素 10（IL-10）的“超级” CAR-T 细胞，通过调节 T 细胞代谢破解肿瘤微环境中 T 细胞耗竭难题，显著提高了 CAR-T 抗癌能力，尤其是治疗实体瘤的疗效。相关研究已于近期发表在Nature Biotechnology上。

（来源：Nature Biotechnology）

简单而言，这是一类可分泌 IL-10 的 CAR-T 细胞。在实体瘤小鼠模型中，这类 CAR-T 细胞可以根除实体瘤，并诱导生成具有“干性样”免疫记忆效应的 T 细胞，防止肿瘤复发。

“这项研究最大的突破点在于 IL-10 CAR-T 细胞在实体瘤上取得了较大的成功，并在动物模型中展现出了非常有效的治疗效果。IL-10 不仅克服了 T 细胞耗竭，且极大促进了 CAR-T 细胞的增殖，其增殖潜能是普通 CAR-T 细胞的 100 多倍，有潜力降低细胞的制备成本和周期。与此同时， IL-10 也增加了 CAR-T 细胞的杀伤活性，展现出对复发癌症的治疗潜力。总之，这是一种极具潜力的实体瘤治疗策略，可以对抗 T 细胞耗竭、有效诱导长期的抗肿瘤免疫效果，也进一步增加了细胞治疗的可及性。”唐力告诉生辉。

唐力是本文的通讯作者之一，另外两名通讯作者分别是浙江大学医学院百人计划研究员孙洁，以及浙江大学药学院百人计划研究员、莱芒生物联合创始人郭雨刚，他曾在唐力实验室从事博士后研究。

▲图｜唐力（来源：受访者提供）

设计“超级” CAR-T，或可完全根除实体瘤，并预防复发

大量研究已经证明，持续的代谢失调会导致 T 细胞耗竭。因此，调节或重编程 T 细胞的代谢途径被视为提高 T 细胞抗肿瘤潜能的一种策略。唐力实验室的一个重点研究方向是代谢免疫工程。通过蛋白质工程或基因编辑重编程免疫细胞代谢途径，实现免疫细胞的增殖以及免疫细胞功能和寿命的增强。

“癌症治疗就像跑一场超长的马拉松，甚至需要持续一生。在这一过程中，T 细胞作为“士兵”需要持续攻击癌细胞，然而，持续的杀伤过会使 T 细胞很容易进入到一种耗竭状态，这就需要适当补给能量。因此，如果能解决代谢与能量供应问题，T 细胞则会拥有持续杀伤肿瘤的能力，IL-10 就是这样一种使 T 细胞代谢进入更加平衡和稳定状态的细胞因子。”唐力说。

IL-10 是该团队的重要研究方向之一。这是一类在免疫调节中具有多效性的细胞因子，也是一类公认的炎症与免疫抑制因子。其调节细胞的生长与分化，参与炎性反应和免疫反应。

2017 年底，论文通讯作者之一郭雨刚开始着手研究 IL-10 的抗肿瘤机制。2021 年，该研究团队取得了重要进展。当时，该研究团队发现 IL-10 具有重编程 T 细胞代谢的功能和作用，IL-10-Fc 融合蛋白可显著增强瘤内 T 细胞的 OXPHOS 代谢，有效增强终末耗竭 T 细胞的增殖能力和效应功能，对实体瘤治疗有巨大潜力。值得一提的是，这项研究解决的是终末耗竭 T 细胞的问题，这是制约肿瘤疗效更为关键的一群耗竭 T 细胞，相关研究以封面论文的形式发表于 2021 年的Nature Immunology。

（来源：Nature Immunology）

当他们将 IL-10-Fc 融合蛋白与 CAR-T 或 PD-1 抗体联用后，达到了非常好的治疗效果。试验表明，在黑色素瘤或结肠癌实体瘤小鼠模型中，联合疗法的治愈率达到了 90%。

接下来，基于这一研究工作，科研团队想到是否可以把这一思路直接应用于 CAR-T 细胞治疗中解决治疗过程中的 T 细胞耗竭问题？

团队决定尝试为 T 细胞配备自我代谢调节能力，即通过工程化手段修饰 T 细胞，让 CAR-T 细胞自己能分泌IL-10。研究团队设计的这种新型治疗性细胞便是 IL-10 CAR-T 细胞，该团队也将其称之为“超级”CAR-T 细胞。

唐力指出，在设计构建 IL-10 CAR-T 细胞过程中，团队并没有增加操作步骤，只是在 T 细胞改造为 CAR-T 的过程中添加了 IL-10 的基因。

“当 CAR -T 细胞进入耗竭状态过程时，这类新型 CAR -T 细胞就能够自己分泌并吸收 IL-10 ，增强 OXPHOS 代谢，补给能量，减缓并阻止 T 细胞耗竭，从而增加 CAR -T 细胞的杀伤力和持久性。”唐力说。

研究人员发现，在小鼠模型中，IL-10 CAR-T 细胞的增殖潜能是传统 CAR-T 细胞的 100 倍以上。接下来，研究人员在 5 个小鼠实体瘤模型和 3 个人类肿瘤模型中，设计和试验了针对多个不同靶点和以及不同的 CAR-T 胞内信号转导序列。多数情况下，IL-10 CAR-T 细胞疗法对实体瘤的治愈率超 90%，部分模型中甚至 100% 根除实体瘤。

然后，在小鼠体内肿瘤完全消除后一段时间，研究人员向这些小鼠注射肿瘤细胞，发现这些注射过 IL-10 CAR-T 细胞的小鼠体内产生了具有“干性样”免疫记忆效应的 T 细胞，对于实体瘤的预防复发率达到了 100%。

研究人员还指出，在动物模型中暂未观察到严重的毒性反应，细胞因子风暴指标也正常。

▲图｜IL-10 CAR-T 细胞治疗复发癌症，在淋巴器官中表现出干细胞样记忆表型细胞（来源：上述论文）

孙洁表示，IL-10 CAR-T 细胞对实体瘤的治疗效果非常让人鼓舞，这种工程化改造增强的效果比改造 CAR 本身要更佳，这是一个非常大的进步。同时，这种代谢改造的方式具有通用性，可用于多种靶点，且这种技术也可以与其他改造 CAR 的方式共同联用，达到 1+1>2 的效果。

革新细胞制备工艺，预计年内启动实体瘤 IIT 试验

事实上，唐力课题组已经在推进实验室代谢免疫工程研究的转化工作。公开资料显示，基于这些研究成果，唐力教授团队与晶泰科技于 2021 年共同创办了莱芒生物，这是一家专注于免疫代谢治疗的药物研发公司，重点关注实体瘤细胞治疗，已完成两轮超亿元融资。

根据官网的资料，该公司的核心技术包括 3 大技术平台，代谢重编程大分子平台、代谢增强细胞治疗平台以及 AI 超级因子平台。代谢重编程大分子平台的核心技术是 Meta 10 技术，通过促进终末耗竭 T 细胞的氧化磷酸化代谢重编程，再次激活终末耗竭 T 细胞，恢复其增殖潜能和杀伤活力，从而治愈肿瘤。可用于开发重组蛋白药物、抗体药物、活性多肽、核酸药物等多种药物。

▲图｜技术平台（来源：莱芒生物官网）

代谢增强细胞治疗平台是将 Meta 10 技术升级为 Meta 10C，运用到人类免疫细胞上，可显著提高免疫细胞治疗的疗效。Meta 10C 已开发出代谢增强型 CAR-T、TCR-T、TILs、CAR-NK 等治疗药物。

基于这些技术平台，该公司已经针对实体瘤开发出了多种不同的管线组合，其中代谢增强型 CAR-T 细胞疗法是进展较快的管线。目前，代谢增强型 CAR-T 细胞疗法已经在中国科大第一附属医院和浙江大学第一附属医院开展针对复发/难治性淋巴瘤和复发/难治性白血病的 IIT 临床研究。

在临床试验中，已有 13 名入组患者接受治疗并全部获得完全缓解，没有出现明显的细胞因子风暴，也没有出现明显的神经毒性。而且在治疗中，由于扩增潜能非常高，使得 CAR-T 细胞的注射剂量仅为常规剂量的 1~5%，唐力解释道，这种规格的剂量对制备工艺带来了一种颠覆性的变革，有望将 CAR-T 细胞的制备周期缩短到 3-5 天，极大降低了成本，增加了 CAR-T 治疗的可及性。

“理论上讲，代谢增强型 CAR-T 细胞疗法对于血液瘤和实体瘤都有极大的治疗潜力。我们率先开展血液瘤 IIT 试验的初衷是测试代谢增强型平台的安全性，通过临床研究验证技术路径的可行性，为后续应用于实体瘤提供更多概念验证和数据支撑。”郭雨刚说。

▲图｜在研管线（来源：莱芒生物官网）

接下来，该公司将会按照进度推进代谢增强型 CAR-T 细胞疗法在实体瘤适应症的临床研究，预计 2024 年第二季度开展针对实体瘤的 IIT 临床试验。

郭雨刚继续补充道，IL-10 表达的工程化 T 细胞技术是一项非常通用的平台技术，不仅适用于设计不同的 CAR-T 产品，也适用于设计 TCR-T 和 TILs 疗法。接下来，除了自研之外，莱芒生物还计划与一些细胞治疗头部企业合作开发靶向实体瘤的代谢增强型 CAR-T、CAR-NK、TCR-T 、TILs 以及肿瘤疫苗疗法。

素材来源官方媒体/网络新闻

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