专访华科大李一伟：从物理学角度构建功能更完备的类器官

类器官为一种通过干细胞在三维培养体系中分化得到的微型、简化版器官模型。由于能够模拟真实器官的微环境、结构和功能，类器官在疾病模型构建、药物筛选、药代动力学研究、毒理学研究和个性化医疗、再生医学等众多领域具有广泛应用前景。

作为一种前沿生物技术，类器官的研究已在全球范围大量开展，然而，现阶段仍需克服包括血管化、规模制约、器官成熟度等多方面的挑战。

▲图｜华中科技大学生命科学与技术学院李一伟教授（来源：受访者）

近日，生辉采访到华中科技大学生命科学与技术学院教授、博士生导师李一伟，访谈中他围绕类器官领域的研究进展、当前面临挑战和攻关策略、未来前景，以及他实验室取得的相关研究成果等多个方面进行了分享与解读。

李一伟博士毕业于华中科技大学生物医学工程专业，先后在哈佛大学应用物理系任访问博士生、麻省理工学院任博士后、哈佛大学工程与应用科学学院联合博士后。2020 年底，他回国并进入华中科技大学生命科学与技术学院担任教授、博士生导师。

现阶段，他实验室的研究方向主要围绕功能类器官的构建，探索其中相关生物力学、生物物理问题并开发高通量的单细胞力学、组学分析技术。截至目前，他已以通讯作者或第一作者在NatureChemistry、Cell Stem Cell、PNAS、Science Advances、NatureCommunications、CellChemical Biology、Advanced Materials、Matter、MaterialsToday等期刊发表研究论文 24 余篇，获得技术发明专利 12 项，入选高层次青年人才。

“把类器官描述的更详细才有利于后续的规模生产及应用”

在李一伟看来，类器官在本质上是一类利用干细胞培养而来的体外的具有三维组织结构的“生物细胞培养物”，拥有干细胞来源、具有时/空间结构、存在动态谱系，以及具备特定生理功能四个特征。

“比如小肠类器官具有较为明显的小肠隐窝结构，脑类器官能形成非常明显的脑皮质及沟回折叠结构，虽然类器官体积很小，但它涵盖了一个细胞谱系的所有阶段过程，从干细胞分裂增殖到凋亡的全过程都包含在内。”他指出。

谈及类器官的应用，李一伟表示，类器官在不同领域具有发挥不同的功能。在生物领域，类器官相当于是一个研究模型。“比如研究人类大脑发育，相较于动物模型，类器官是一个更好的选择，能够实现动态培养和观测，也可以进行有效的基因编辑，并且其发育过程中还能呈现出动物模型所不具备的人类独有特征。”他说道。

在医学领域，类器官的应用有多个方向。“其一，用于个体化患者药敏检测，比如针对肿瘤患者，通过取患者组织样本培养成类器官，借助类器官来帮助患者筛选出最有效的药物，提高效率的同时也能大幅减轻患者痛苦；其二，药物研发，相较于动物模型，类器官的成本更低，效率更高，关键在于很多疾病没有动物模型，而类器官可以填补这一空白；其三，再生医学，类器官可以看作是干细胞治疗更高阶的一种替代物，比如在体外培养类器官然后回填到损伤组织中，促进再生。”李一伟介绍道。

“类器官也能用于合成生物学和生物工厂，比如用毒蛇毒腺类器官生产毒液，然后提纯成药物；再比如针对一些难以在体外培养的细菌，借助类器官可以提供仿体内环境实现细菌培养。”他补充道。

“此外，借助类器官组装体可以研究类器官之间的相互作用或与机体组织之间的相互作用。我们团队曾开发肿瘤类器官和脂肪组织的组装体，能在脂肪组织微环境中研究肿瘤细胞的迁移以及脂肪代谢对于药物的治疗效果的影响。”他说道。

（来源：Pixabay）

关于当前类器官技术发展所面临的挑战，李一伟表示，“与活体生物产品（如干细胞、活菌药物等）所面临的问题类似，类器官也面临这些挑战，如何追溯样本来源，如何标准化培养，如何做好质控等都是需要解决的关键问题。”

“现阶段，类器官还需要解决实验室人工操作的‘作坊式’生产方式，若把类器官作为一个产品来进行使用，则需要进行自动化、规模化、规范化的生产，确保质控均一性。”他指出，“这些挑战其实可大体总结为类器官的‘质控和监管’问题，在解决了这些挑战之后才能实现产能放大，规模化、高通量的生产以及后续的应用。”他说道。

展望类器官技术的未来前景，李一伟持乐观态度，“古今中外，人类对于器官再生、组织修复等的渴求有着数千年的愿景，而类器官技术的发展将会助力这一愿景的实现。”

“对于我而言（从事类器官基础研究），需要把类器官描述得更加详细、更加透彻。类器官的研究，除了基本生物学因素，还有一些物理力学因素等都值得深入探索，比如在传统生物化学微环境的基础之上加入力学微环境构建功能性更强、结构更复杂的类器官，如此一来，才有利于后续实现标准化（如在药物开发、医疗器械等方面）达成共识、形成标准，进而顺利地推进到规模化应用阶段。”李一伟说道。

已联合创立公司进行技术转化落地

长期以来，李一伟实验室围绕类器官技术开展了大量研究工作。“围绕类器官领域，我们团队重点关注的是细胞对于外界力学微环境的感知。比如，在把小鼠小肠干细胞取出培养小肠类器官时，我们发现干细胞的体积增加了 10 倍，这表明类器官物理微环境和小肠微环境存在差异，同时，培养小肠类器官所加入的生长因子的浓度超过小肠的 100 倍以上，结合这两点我们认为体外类器官的物理微环境弱于真实组织，而生化微环境远高于真实组织。”他介绍道。

2021 年，李一伟和团队在Cell Stem Cell上发表了题为“Volumetric Compression Induces Intracellular Crowding to Control Intestinal Organoid Growth via Wnt/β-Catenin Signaling”的研究论文。

（来源：Cell Stem Cell）

“我们通过物理挤压的方式发现能够大规模增加小肠类器官细胞的干性（小肠类器官在干性较强的时候呈球状、干性较弱的时候呈隐窝状），挤压后能把干性较弱的隐窝状类器官转变成以干细胞为主的类器官。”他说道，“这就相当于通过物理挤压的方式在组织层面上对类器官进行了重编程，使其干性、增殖能力更强，并且我们验证了力学物理微环境对类器官的调控作用，实现大规模、高效地培养小肠类器官。”他补充道。

基于这些发现，李一伟和团队又开展了一系列深入研究。“我们通过物理挤压的方式把脂肪细胞（去分化）转变成间充质干细胞。其实这种挤压在肿瘤微环境中长期存在，即肿瘤在增殖过程中会挤压周围的脂肪细胞并将其转变成间充质干细胞。”他介绍道，“我们构建了一个由脂肪和肿瘤细胞组成的组装体类器官，培养过程中出现脂肪和肿瘤的融合，融合之后肿瘤细胞会把脂肪细胞（去分化）转变成间充质干细胞，肿瘤细胞分泌的一些细胞因子（比如 TGF-β）会诱导使其分化为肌纤维细胞，最终导致肿瘤细胞的迁移。”

（来源：Science Advances）

这项研究发现已经以“Compression-induced dedifferentiation of adipocytes promotes tumor progression”为题发表在Science Advances上。

除此之外，“为了更大规模化和高效的培养类器官，我们团队开发了一种‘润湿阵列微芯片’技术，能精准地控制类器官初始化之前的细胞种类和配比，也能精准控制每个类器官的微环境（每个类器官均处于独立的微环境中），如此一来培养的类器官具有更好的均一性，相较于传统的孔板培养，其生长周期更短，能够用于临床药物测试、筛选。目前，这项技术已被用于大规模培养各种类型的类器官，包括肠道/乳腺类器官以及肿瘤类器官等。”李一伟介绍道。

（来源：官网）

产业化层面，基于“润湿阵列微芯片”等相关发明专利，李一伟联合创立了黑玉星岩科学技术有限公司（黑玉科学）进行技术落地转化。

据介绍，黑玉科学是一家以类器官为核心技术的研发型生物医学公司，专注于开发类器官智能设备与生物医药技术商业应用平台。目前，公司拥有类器官智能设备及芯片研发中心、类器官精准医学检验实验室、新药研发平台、类器官生物库等，并与华中科技大学合作建立类器官联合研发中心。去年 5 月，公司完成天使轮融资，并于今年 12 月完成 Pre-A 轮融资，投资机构包括泰煜投资、红杉中国、水木梧桐创投和方正和生投资等。

目前，黑玉科学已经开发出一种“类器官自动化培养一体化设备”，可实现从细胞进样到药敏检测报告出具的全流程自动操作，设备内部集成培养、换液、给药等一系列环节且均为自动控制。“围绕这种一体化设备，我们目前正在寻找产业基地进行量产以及商业化应用。”他表示。

“除此之外，我们也与医院、企业等开展了一系列深度合作。比如，我们今年与华中科技大学附属武汉协和医院等联合研究并获批了国家重点研发计划‘生物与信息融合（BT 与 IT 融合）’专项，利用类器官的药敏数据结合 AI 进行多药物联合用药预测；我们还与北京大学附属肿瘤医院、华中科技大学附属同济医院等建立了合作，以期能够围绕类器官技术、类器官自动化设备开展一些规模化的临床试验，加速技术转化并造福更多患者。”李一伟总结道。

素材来源官方媒体/网络新闻

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