中科院1区TOP: 人参皂苷Rb1对线粒体自噬调节星形细胞焦亡大鼠海马神经元的保护作用

【写在前面】：本期推荐的是由北京中医药大学第二临床医学院、北京中医药大学东方医院神经内科等研究团队合作近期发表于phytomedicine(IF7.9）的一篇文章，揭示人参皂苷Rb1对线粒体自噬调节星形细胞焦亡大鼠海马神经元的保护作用。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Ginsenoside Rb1 protects hippocampal neurons in depressed rats based on mitophagy-regulated astrocytic pyroptosis

背景

星形胶质细胞在为神经元提供功能支持方面发挥着至关重要的作用，这与抑郁症的发病机制有关。人参皂苷Rb1具有抗抑郁活性。

目的

我们的目的是研究GRb1是否能抑制线粒体自噬介导的星形细胞焦亡，以保护抑郁症中的神经元。

研究设计

对模型大鼠进行慢性不可预测轻度应激（CUMS），以测定GRb1的体内抗抑郁活性。

方法

在脂多糖（LPS）+ATP刺激的星形胶质细胞中评估GRb1的自噬介导的解热作用。使用在星形胶质细胞培养基中孵育的海马神经元来研究GRb1保护突触可塑性的机制。通过蔗糖偏好、强迫游泳和野外试验测定大鼠的抑郁样行为。依西酞普兰用于GRb1的抗抑郁对照。使用线粒体自噬抑制剂环孢菌素A（CsA）和白细胞介素-1β分别逆转GRb1在线粒体自噬和焦亡中的作用。

结果

GRb1抑制LPS诱导的星形胶质细胞炎症和活化，并抑制活化B细胞的核因子κ轻链增强子（NF-κB）途径。此外，GRb1抑制LPS+ATP促进星形细胞焦下垂。在GRb1处理期间，在LPS+ATP刺激的星形胶质细胞中观察到线粒体自噬的激活和ROS的减少。CsA增强GRb1降低ROS并促进星形细胞焦亡。GRb1处理的星形胶质细胞培养基抑制神经元死亡并增加神经元活力和突触密度。依西酞普兰和GRb1改善了大鼠的抑郁样行为。GRb1在抑郁症大鼠中激活线粒体自噬并抑制星形细胞活化和焦下垂。它还减少了抑郁样大鼠突触结构的损伤，增加了突触密度。IL-1β增加暴露于CUMS的大鼠星形细胞焦亡，并逆转GRb1增强的突触可塑性。GRb1组和依西酞普兰组的抑郁样行为没有统计学变化。

结论

GRb1调节线粒体自噬和NF-κB通路以抑制星形细胞焦亡，从而通过抑制炎症和增强突触可塑性来维持神经系统稳态。

图文摘要

【前言】

抑郁症是常见的精神病，具有发病率高、死亡率高的特点。它影响着全球2.8亿人，并导致患者出现自杀倾向。因此，筛查和治疗抑郁症势在必行。抑郁症的特征是神经元结构和功能损伤的改变，而神经元间相互作用的改变会导致突触可塑性损伤。突触可塑性功能障碍增加了对抑郁症的易感性，因为雌二醇循环紊乱、炎症增强和神经营养因子支持下调与抑郁症的发生和发展有关。长期服用艾司西酞普兰等抗抑郁药物可以增加突触可塑性，并改善复杂情绪相关回路的破坏。因此，增强神经元损伤后的突触可塑性可能是抑郁症的主要治疗靶点。

人参皂苷Rb1是从人参根中分离得到的原人参二醇。GRb1在体内和体外具有神经保护和抗炎活性。它可以通过降低神经胶质细胞中的toll-like receptor（TLR）3、TLR4、活化B细胞的核因子κ-轻因子增强子（NF-κB）和NF受体相关因子6水平来抑制神经炎症。此外，GRb1在维持神经递质平衡、降低兴奋性毒性、抑制细胞凋亡和稳定线粒体功能方面发挥着积极作用。因此，GRb1在神经系统疾病，尤其是抑郁症的治疗中起着重要作用。一项研究发现，GRb1对慢性约束应激引发的动物模型具有抗抑郁作用。这些作用包括下调脑源性神经营养因子基因，诱导Akt失活，以及抑制炎症神经胶质细胞。GRb1还通过增强海马氨角的α-突触核蛋白和突触后密度-95（PSD-95）来促进突触可塑性。然而，GRb1是否通过逆转突触可塑性的损伤来缓解抑郁尚不清楚。

【结果部分】

1.人参皂苷Rb1抑制星形胶质细胞炎症和活化。

2.人参皂苷Rb1抑制脂多糖（LPS）-ATP刺激星形胶质细胞的炎症小体激活和焦亡。

3.人参皂苷Rb1通过激活线粒体自噬减少ROS的产生。

4.含有NLR家族pyrin结构域3（NLRP3）的星形胶质细胞介导的焦亡被人参皂苷Rb1（GRb1）抑制，这是由于线粒体自噬的增加。

5.人参皂苷Rb1抑制星形胶质细胞焦亡减轻海马神经元细胞毒性和突触可塑性损伤。

6.人参皂苷Rb1调节线粒体自噬改善抑郁样大鼠海马星形胶质细胞焦亡。

7.人参皂苷Rb1改善抑郁样大鼠海马神经元突触可塑性损伤。

8.抑制焦亡减轻GRb1治疗期间抑郁样大鼠海马神经元突触可塑性损伤。

【结论与讨论】

总之，我们阐明了GRb1通过调节星形胶质细胞活化在抑郁症进展中保护神经元的机制。我们发现，GRb1调节星形胶质细胞中线粒体自噬介导的焦亡，以保护神经稳态，从而减少炎症并增加突触可塑性。所获得的发现可能为GRb1在抑郁症管理和治疗中的应用提供新的见解。

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