中国外用NSAIDs治疗急慢性肌肉骨骼疼痛的合理用药多学科指南(2022版)解读

引言

外用非甾体抗炎药(NSAIDs)是治疗肌肉骨骼疼痛的主要药物之一。但目前尚无关于药物选择、给药、药物相互作用、特殊人群用药等方面的循证建议。为此，中国药学会医院药学专业委员会从药学角度就外用NSAIDs治疗急慢性肌肉骨骼疼痛制定了国内首部多学科指南，并提出了11项推荐建议和9项专家共识，以规范外用NSAIDs的临床合理用药1。

外用NSAIDs的药物选择&安全性

目前，NSAIDs已广泛应用于肌肉骨骼疾病相关疼痛的治疗，主要通过抑制环氧化酶(COX)活性来阻断前列腺素合成，从而减轻肌肉骨骼疾病相关疼痛和炎症。但是，口服NSAIDs对于胃肠道和心血管不良风险较高的患者并不适用。外用NSAIDs仅作用于局部患病位置以提供有效的镇痛浓度。从药代动力学和药效学角度来看，外用NSAIDs显著减少了药物的全身暴露量，可能比口服NSAIDs更安全。因此，外用NSAIDs在急性和慢性肌肉骨骼疼痛的治疗中应用越来越广泛。

• 急性肌肉骨骼疼痛

本指南对2015年一项评估外用NSAIDs治疗急性肌肉骨骼疼痛疗效和安全性的Cochrane系统综述，以及另外18项研究（11项与安慰剂比较，1项与口服NSAIDs比较，3项与外用NSAIDs比较，3项与其他外用药物比较）进行了分析。结果显示：（1）与安慰剂相比，外用NSAIDs治疗急性肌肉骨骼疼痛患者的治疗成功率(疼痛缓解)更高，RR 1.55, 95%CI 1.48-1.64, P<0.00001；且不增加局部不良事件的风险，RR 1.01, 95% CI 0.84-1.21, P= 0.93。（2）与口服NSAIDs相比，外用NSAIDs（如洛索洛芬）的治疗成功率相当，局部不良事件发生率相似，但全身不良事件（8% vs. 2%）和胃肠道不良事件 （12.8% vs. 0.8%）的发生率均降低2,3。

• 慢性肌肉骨骼疼痛

本指南对2016一项评估外用NSAIDs治疗慢性肌肉骨骼疼痛疗效和安全性的Cochrane系统综述，以及另外42项研究（14项与安慰剂比较，4项与口服NSAIDs比较，5项与外用NSAIDs比较，19项与其他外用药物比较）进行了分析。结果显示：（1）外用NSAIDs治疗2-6周后，慢性肌肉骨骼疼痛患者的治疗成功率(疼痛缓解)较安慰剂更高，RR 1.66, 95%CI 1.38-2.00, P<0.00001；即使治疗超过6周，仍能维持较高的治疗成功率，RR 1.20, 95% CI 1.12-1.29, P<0.00001。此外，两组间治疗药物相关局部及胃肠道不良事件均无显著统计学差异。（2）与口服NSAIDs相比，外用NSAIDs的治疗成功率相当，RR 1.04, 95% CI 0.97-1.12, P=0.26；且胃肠道安全性更好，RR 0.66, 95% CI 0.56-0.77, P <0.00001。

GRADE推荐强度分级：强推荐(1)，评估者确信干预措施利大于弊，反之亦然。弱推荐(2)，利弊不确定或利弊相当。专家共识(3)，没有相关证据证明其利弊。证据质量分为高(A)、中等(B)、低(C)和极低(D)。

外用NSAIDs的药物相互作用

一项随机对照试验评估了外用NSAIDs和其他药物相互作用的安全性。结果显示：同时服用已知与NSAIDs存在药物相互作用的其他药物，不会额外增加不良事件的风险4。有病例报道，外用NSAIDs可增强华法林的抗凝血作用5。但是，由于外用NSAIDs和华法林联合使用的病例数量未知，因此无法确定二者联合使用是否会增加华法林不良事件的风险。此外，也没有证据表明外用NSAIDs与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β阻滞剂或其他心血管药物联合使用会增加不良事件的风险。

GRADE推荐强度分级：强推荐(1)，评估者确信干预措施利大于弊，反之亦然。弱推荐(2)，利弊不确定或利弊相当。专家共识(3)，没有相关证据证明其利弊。证据质量分为高(A)、中等(B)、低(C)和极低(D)。INR: international normalized ratio, 国际标准化比率; ACEI: Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, 血管紧张素转化酶抑制剂; ARB: Angiotensin-II Receptor Blockers, 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。

外用NSAIDs的特殊人群用药

总体说来，外用NSAIDs在高危人群中应用的证据有限。但是，本指南认为儿童患者接受外用NSAIDs治疗安全、有效。一项纳入112例急性扭伤患儿的随机对照试验显示，外用NSAIDs可在不增加不良事件风险的情况下短期缓解疼痛6。

本指南还指出，外用NSAIDs并不会显著增加老年患者的胃肠道或心血管不良事件7。此外，与口服NSAIDs相比，外用NSAIDs胃肠道不良事件的风险较低，RR 0.66, 95% CI 0.56-0.77, P<0.0000；并可能降低停药风险，RR 0.84, 95% CI 0.68 - 1.05, P=0.13。

GRADE推荐强度分级：强推荐(1)，评估者确信干预措施利大于弊，反之亦然。弱推荐(2)，利弊不确定或利弊相当。专家共识(3)，没有相关证据证明其利弊。证据质量分为高(A)、中等(B)、低(C)和极低(D)。

· 总 结 ·

本指南总结了外用NSAIDs的相关证据，并在高质量证据的基础上推荐外用NSAIDs治疗肌肉骨骼疼痛。考虑到给药途径和代谢特点，外用NSAIDs可能比口服NSAIDs更安全。建议在高危人群中使用外用NSAIDs，如有合并症的人群或同时接受其他药物治疗的人群。

CN-20231221-00008

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参考文献：

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2. Derry S, Moore RA, Gaskell H, et al. Topical NSAIDs for acute musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jun 11;2015(6):CD007402.

3. Fujiki EN, Netto NA, Kraychete DC, et al. Efficacy and safety of loxoprofen sodium topical patch for the treatment of pain in patients with minor acute traumatic limb injuries in Brazil: a randomized, double-blind, noninferiority trial. Pain. 2019 Jul;160(7):1606-1613.

4. Peniston JH, Gold MS, Wieman MS, Alwine LK. Tolerability of diclofenac sodium 1% gel with concomitant medications known to interact with diclofenac. Ther Clin Risk Manag. 2013;9:153-9.

5. Makris UE, Kohler MJ, Fraenkel L. Adverse effects of topical nonsteroidal antiinflammatory drugs in older adults with osteoarthritis: a systematic literature review. J Rheumatol. 2010 Jun;37(6):1236-43.

6. Serinken M, Eken C, Tünay K, Gölcük Y. Topical Ketoprofen Versus Placebo in Children Presenting With Ankle Sprain to the Emergency Department: A Randomized Controlled Study. Pediatr Emerg Care. 2020 Aug;36(8):e447-e450.

7. Baraf HS, Gold MS, Petruschke RA, Wieman MS. Tolerability of topical diclofenac sodium 1% gel for osteoarthritis in seniors and patients with comorbidities. Am J Geriatr Pharmacother. 2012 Feb;10(1):47-60.