新冠研究先锋！高福院士团队2023年新冠相关研究成果集锦

2019年底新冠肺炎疫情爆发，并在全球造成了数亿人感染和死亡。在经历了三年艰难抗疫后，我国于2022年底放开管控。在全面放开后的第一年，科学家们仍坚守在病毒研究的第一线。

《生命科学前沿》公众号专门汇总了各位科学家在2023年度新冠病毒相关领域的研究成果， 本期为大家介绍新冠研究先锋——高福院士团队新冠研究成果集锦。

高福，中国科学院院士，美国、德国和巴西等多国国家科学院外籍院士，中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室主任，北京市科协副主席。长期从事病原微生物跨宿主传播、感染机制与宿主细胞免疫研究以及公共卫生政策与全球健康策略研究。

高福团队2023年新冠相关研究成果包括：

01

EMBO Journal：RshSTT182/200是未来大流行的潜在威胁

在SARS-CoV-2大流行开始时，在蝙蝠中检测到几种与SARS-CoV-2相关的冠状病毒，东南亚的蝙蝠源RshSTT182和RshSTT200冠状病毒与SARS-CoV-2具有92.6%的全基因组同源性，并表现出相同的受体结合域(RBDs)。

2023年1月5日，中国科学院微生物研究所高福、王奇慧及齐建勋共同通讯在EMBO Journal杂志发表研究论文，该研究确定了RshSTT182/200 RBD与人血管紧张素转换酶2 (hACE2)复合物的结构，并确定了影响受体结合的关键残基。该研究表明RshSTT182/200可能会感染易感动物，但需要进一步进化才能获得像SARS-CoV-2那样强大的种间传播能力。

论文链接：https://doi.org/10.15252/embj.2022111737

02

Cell Rep Med：新冠病毒广谱IgM抗体

2023年1月11日，王奇慧/高福/武桂珍团队在Cell Reports Medicine发文，研究分离鉴定了广谱性纳米抗体R14和S43，并构建成IgG融合二价抗体、串联重复三价抗体以及IgM十价抗体来提高其抗病毒活性。结果显示多价抗体的体外假毒中和活性随价次增多而提高。

其中，将R14与人IgM Fc融合改造成的具有10个抗原结合位点的IgM型抗体MR14，相较于纳米抗体R14与三价抗体TR14，具有半衰期延长、雾化前后稳定的特性，且通过呼吸道给药，MR14在小鼠感染模型上体现了预防和治疗新冠病毒感染的潜力。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.100918

03

Biosaf Health：RBD异源嵌合二聚体的mRNA疫苗比较

2023年3月2日，高福与王奇慧团队在Biosafety and Health期刊发表论文，研究设计了一组包含新冠病毒原型株和多种变异株（Beta，Delta和Omicron BA.1）RBD异源嵌合二聚体的七种mRNA疫苗。

系统研究和比较了每一种疫苗设计在小鼠体内两剂接种后的免疫原性，发现Delta-BA.1的异源二聚体疫苗设计具有诱导最广谱体液免疫和细胞免疫的能力。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.bsheal.2023.02.002

04

Cell Rep Med：BQ.1.1和XBB抗体逃逸图谱

Omicron不断变异产生新毒株，持续监测它们的免疫逃避是防疫的关键。2023年3月19日，高福团队在Cell Reports Medicine上发表研究文章，针对BQ.1.1和XBB等新变体更新了77个单克隆抗体的中和图谱，发现BA.4/5、BQ.1.1和XBB进一步逃逸既往抗体，揭示了抗原构象在单抗功能中的重要作用。

此外，BA.2 RBD/BD-604/S304和BA.4/5 RBD/BD-604/S304/S309的复杂结构进一步阐明了这些亚变体逃避抗体的分子机制。通过对已发现的广谱有效单克隆抗体的研究，发现了RBD上的一般热点表位，这可以指导疫苗的设计。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.100991

05

NEJM：升级ZF2001疫苗对新冠变异株更有效

BQ.1、BQ.1.1和XBB对灭活疫苗和原型株序列疫苗诱导的体液免疫表现出强烈的免疫逃逸，为了更好地保护和控制大流行，需要更新的新冠疫苗，2023年3月23日，高福团队在NEJM杂志发文，对此前研发的蛋白亚单位新冠疫苗ZF2001进行了升级。

小鼠实验证明，新疫苗对流行的亚变异株BF.7、BQ.1、BQ.1.1和XBB有更强的中和活性。

论文链接：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2216233

06

Nature：华南海鲜市场新冠调查

2023年4月5日，高福团队在Nature上发表研究论文，介绍了对华南海鲜市场上SARS-CoV-2的监测结果。自市场关闭后的2020年1月1日起，从环境中采集了923份样品。由1月18日起，本署从18种动物收集了457个样本，包括冰箱及冰柜内未售出的食物、流浪动物的拭子，以及鱼缸内的食物。RT-qPCR检测到73份环境样本检出SARS-CoV-2，动物样本未检出SARS-CoV-2。

研究成功分离出3株活病毒，市场上的病毒与人分离株HCoV-19/Wuhan/IVDC-HB-01/2019的核苷酸同源性为99.99% ~ 100%。在一份环境样本中发现了SARS-CoV-2 A谱系(8782T和28144C)。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06043-2

07

Sci. Bull：新型沙贝病毒广谱纳米抗体S102

新冠病毒持续变异，而冠状病毒的S2亚基保守性更高，是广谱抗体的重要靶点。2023年4月15日，高福院士和王奇慧研究员团队在Science Bulletin发表研究论文，报道了通过结合S2亚基茎部螺旋区域，从而对沙贝病毒具有广谱中和作用的纳米抗体S102。

S102可以有效中和所有检测的新冠病毒变异毒株，包括BF.7、BQ.1.1和XBB 等，以及多种动物源沙贝病毒，为沙贝病毒广谱疫苗的设计提供了重要的研究思路。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2023.03.027

08

PNAS：化湿败毒方治疗新冠肺炎的抗病毒活性成分研究

2023年4月24日，黄璐琦院士/高福院士团队在PNAS发表文章。本研究通过中药成分分析和中药入血分析初步表征了343种化合物，随后在血浆中追踪了化湿败毒方的60种原型化合物。

明确了化湿败毒方“7种成分、5个靶点、2条途径”的作用机制，证实了化湿败毒方治疗新冠病毒感染具有“多成分-多靶点-多通路”的整合调节特点，进而调节机体免疫和代谢通路等多种途径，为研究中药复方的“多成分、多途径、多靶点”提供了思路。

论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2301775120

09

Vaccine：Sepivac SWE™可以提高新冠疫苗ZF2001的免疫原性

佐剂在塑造蛋白疫苗和灭活疫苗的免疫应答的质量和程度方面起着关键作用，2023年4月24日，高福团队在Vaccine上发文描述了人用疫苗佐剂Sepivac SWE™可以提高蛋白亚单位COVID-19疫苗ZF2001的免疫原性。

作为一种水包油型佐剂，与氢氧化铝佐剂相比，Sepivac SWE™显著提高了小鼠的抗体应答和CD4+ T细胞应答，并提供了更大的中和广度，凸显了乳化佐剂在提高蛋白亚单位COVID-19疫苗保护性免疫应答方面的优势。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2023.03.035

10

npj Vaccines：重组新冠疫苗ZF2001生殖毒性研究

2023年5月24日，高福团队在npj Vaccines在线发表研究成果，揭示了新型冠状病毒疫苗ZF2001对大鼠胚胎-胎仔发育毒性以及围产期发育毒性的影响，为临床孕妇或哺乳期妇女安全使用疫苗提供数据支持。

论文提供的非临床研究结果，增强了人们对于接种ZF2001的安全性信心，并支持疫苗在孕妇或哺乳期女性中的临床使用。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41541-023-00673-3

11

Nat. Immunol：蛋白和mRNA疫苗组合的新冠疫苗方案

在先前研究中，Cell杂志报道了一种基于内体分拣转运复合物（ESCRT）蛋白的疫苗技术，这项新技术结合了mRNA疫苗和蛋白质纳米颗粒疫苗的特性，以编码自组装的包膜病毒样颗粒（eVLPs）。

2023年6月19日，高福院士在Nature Immunology上发表评论文章，高福院士认为，这种疫苗只需要一次注射，疫苗生产方法比蛋白质纳米颗粒制造更容易，并且脂质双层作为一个包囊来呈现抗原，不容易受到针对其他蛋白的抗体的中和。后期需要进一步探索这个策略在人体中的效力，以及这种方法是否可用于其它类型的病毒疫苗，包括流感病毒。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-023-01539-5

12

JMV：DNA-RBD二聚体新冠疫苗的免疫反应研究

2023年7月12日，高福团队在Journal of Medical Virology发表论文，研究设计了一种编码RBD二聚体的DNA候选疫苗，并利用DNA-RBD-dimer和亚单位疫苗ZF2001在小鼠中评估了同源和异源增强诱导的体液和细胞免疫应答。

结果表明DNA-RBD二聚体疫苗具有很强的免疫原性，用DNA-RBD二聚体启动后免疫后再使用ZF2001增强剂，可诱导更高水平的中和抗体。

论文链接：https://doi.org/10.1002/jmv.28948

13

Emerg Microbes Infect：同时预防流感和新冠的疫苗

在当前流感和COVID-19共同流行的情况下，迫切需要开发一种既能预防流感又能预防COVID-19的疫苗，以减少疫苗接种程序并降低疫苗接种成本。

2023年7月13日，高福团队在Emerging Microbes & Infections上发表研究论文，研究将SARS-CoV-2 Delta毒株的S-RBD与H1N1流感病毒的HA茎部区融合表达，开发了一款新型流感-新冠嵌合亚单位疫苗，可对流感和新冠病毒感染产生有效保护，为新一代呼吸道病原疫苗研发提供了新思路。

论文链接：https://doi.org/10.1080/22221751.2023.2231573

14

Cell Discovery ：不同策略的新冠疫苗注射方案对抗体库的影响

2023年7月28日，戴连攀及高福共同通讯在Cell Discovery 发表研究论文，该研究揭示接种SARS-CoV-2 RBD蛋白亚单位疫苗后，给药间隔方案影响抗体库的效力和广度。

该研究表征了接种基于RBD的新冠肺炎疫苗的个体的B细胞反应，并对延长给药间隔后抗体的效力和广度的增强产生了重要的免疫学见解。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00585-5

15

J Med Virol：灭活疫苗促进对Omicron的适应性免疫反应

2023年8月7日，高福团队在Journal of Medical Virology上发表研究论文，介绍了接种灭活疫苗2年后新冠感染恢复期患者细胞和体液应答的特殊特征。与接种疫苗的未感染人群和未接种疫苗的对照人群相比，研究组患者恢复期IgG、IgA、NAb下降趋势被疫苗逆转，IgM下降趋势未被疫苗逆转。疫苗接种后恢复期的细胞免疫和体液免疫均高于疫苗接种后未感染者。

该研究揭示了真实世界中人类对SARS-CoV-2和变异株获得性免疫的复杂特征，表明促进接种疫苗对于实现针对新出现的变异株的群体免疫至关重要，尤其是在恢复期人群中。

论文链接：https://doi.org/10.1002/jmv.28998

16

Sci China Life Sci：抗新冠多肽鼻喷雾剂HY3000有效抑制新冠感染

2023年8月11日，高福/王奇慧/杨航团队合作在Science China Life Sciences发表研究论文 ，报道了目前正处于临床II期评价的抗新冠多肽鼻喷雾剂HY3000的设计及广谱抗病毒活性。

HY3000能够广谱高效抑制所有检测的新冠病毒变异毒株，包括XBB.1.5，也能有效抑制多种具有高感染人风险的沙贝病毒，包括RaTG13、GD/1/2019等，并且能够抑制SARS-CoV、MERS-CoV及季节性冠状病毒HCoV-NL63、HCoV-229E和HCoV-OC43，表现出冠状病毒广谱性。

论文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-023-2410-5

17

The Lancet：二价新冠疫苗加强免疫和突破感染的血清中和数据

2023年8月14日，高福和戴连攀研究团队在The Lancet在线发表研究论文。研究表明，无论是接受原型疫苗(灭活疫苗或ZF2001)或ZF2202增强针，还是在BA.5.2/BF.7亚变种流行期发生突破感染，均可产生针对新冠变异株BQ.1、BQ.1.1、XBB或XBB.1.5的交叉中和抗体。

数据表明，与原型疫苗增强剂相比，使用包含早先Omicron亚变种的嵌合RBD二聚体疫苗进行加强免疫，对抵抗新出现的新冠变异株更有益。

论文链接：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01367-3

18

Emerg Microbes Infect：鸽子副粘病毒致长新冠患者重症肺炎

鸽子副粘病毒1型（PPMV-1）是禽副粘病毒1型（APMV-1）的一个亚型，APMV-1感染人比较少见，只引起轻微的结膜炎，一般可自愈，但在免疫抑制的人群中，APMV-1可导致重症肺炎、脑膜炎等。

2023年8月30日，高福院士共同通讯在Emerging Microbes & Infections发表论文，本研究报道了1例可能患有COVID-19后综合征的患者发生的PPMV-1感染，提示应加强对长新冠人群重症病毒感染风险增加的监测。

论文链接：https://doi.org/10.1080/22221751.2023.2251600

19

Emerg Microbes Infect：动态清零结束后的真实世界研究

2023年9月11日，高福团队在Emerging Microbes & Infections上发表的研究总结了我国动态清零政策调整之后的真实世界情况，重点对比了不同的疫苗接种状态和新冠感染率、改善率、急性症状和感染后症状之间的关系，再一次强调了新冠疫苗接种的重要性。

研究发现：随着接种疫苗的剂量增加，保护作用也会有所增强；其中，接种4-5针新冠疫苗，表现出最强的保护作用，高烧、寒战、腹泻以及一些中长期症状会显著减少。此外，与7-12个月前接种疫苗的相比，在感染前3个月接种疫苗的参与者的阳性率更低，即使感染后的严重程度和症状持续时间均会改善。

论文链接：https://doi.org/10.1080/22221751.2023.2258232

20

PLOS Pathogens：可中和多种新冠变异株的三价新冠疫苗

2023年9月18日，高福/徐坤/齐建勋/王培毅/武桂珍团队在PLOS Pathogens杂志发表研究论文，提出了一种新型的多价疫苗设计思路.

将三个相同或三个不同新冠毒株的RBD串联，开发了单分子三聚体的三价新冠疫苗，并通过动物免疫实验证明RBD异型三聚体可诱导对多种新冠变异株广谱的中和抗体反应及强烈的T细胞免疫，可以降低肺与鼻组织的病毒载量，对于开发新一代新冠疫苗具有重要的理论意义和应用前景。

论文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1011659

21

J. Virol.：白尾鹿可成为新冠关注变异株的宿主

2023年9月28日，高福团队在Journal of Virology上发文， SARS-CoV-2的宿主范围不断扩大，其中白尾鹿（Odocoileus virginianus，WTD）成为第一个大规模感染的野生物种。

本研究全面评估了WTD ACE2受体与SARS-CoV-2原型株和多种变异株RBD的结合情况，发现WTD ACE2可以被所有测试的RBD广泛识别，加深了对SARS-CoV-2种间传播机制的理解，并进一步阐明了持续监测野生动物SARS-CoV-2感染的重要性。

论文链接：https://doi.org/10.1128/jvi.00505-23

22

柳叶刀子刊：儿童感染omicron后的血清交叉中和抗体研究

2023年10月25日，邓继岿/高福/赵欣团队在The Lancet Regional Health-Western Pacific在线发表文章。该研究评估了儿童奥米克戎 BA.5.2/BF.7感染后的交叉中和抗体水平。

研究结果表明接种两针灭活疫苗的儿童在BA.5.2/BF.7感染后，更能有效产生针对新冠变异株的交叉中和抗体。并且，免疫功能不全儿童产生的交叉中和抗体水平与正常儿童相当，接种2针灭活疫苗后的效果也更好。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2023.100939

23

Sci. Bull：新冠和流感感染下的肺部黏膜免疫空间转录组

甲型流感病毒（IAV）和SARS-CoV-2直接靶向呼吸系统，因此局部免疫反应对病原体研究至关重要。2023年11月2日，高福团队和王硕团队在Science Bulletin期刊发表研究论文。

该研究比较了新冠病毒和流感病毒感染下的肺部黏膜免疫空间转录组特征，阐明了早期肺部呼吸道病毒引起的肺脏黏膜免疫动态应答过程，揭示了新冠感染早期B1细胞的活化特点及免疫保护作用，为深入理解呼吸道病毒感染的保护性应答机制及疫苗设计提供了理论依据。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2023.11.001

24

Cell Discovery：VH-CH1转换区插入抗体构型可对抗新冠病毒

2023年11月11日，高福/王奇慧/姚永刚研究团队合作在 Cell Discovery 发表究论文，通过模仿在疟原虫感染者体内发现的天然VH-CH1转换区插入抗体构型，设计了系列双/三特异性抗体。

发现将靶向SARS-CoV-2S蛋白保守表位抗体进行组合可提升抗病毒效果，证明天然的VH-CH1转换区插入抗体构型的有效性，可为未来抗体改造提供思路；同时证明将靶向新冠病毒 S 蛋白保守表位的抗体进行组合能够在维持广谱性的前提下提高抗病毒活性，为广谱高效抗体的开发提供指导。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00616-1

25

柳叶刀子刊：中国下一次流行可能来自CH.1.1、XBB及其后代

2023年11月14日，高福团队在Lancet Reg Health West Pac期刊发文，报告了COVID-19零政策调整后，我国在2022年11月至2023年1月期间感染COVID-19的康复者的血清样本检测结果。

团队利用假病毒中和试验检测了样本对SARS-CoV-2 PT和奥密克戎亚变异株(包括BQ.1、BQ.1.1、BM.1.1.1、BJ.1、XBB、XBB.1.5、XBB.1.16和CH.1.1)的中和作用，根据疫苗类型和方法对样本进行了分类。结果表明CH.1.1、XBB及其亚系是具有最高免疫逃逸潜力的毒株，对未来的再感染构成重大威胁。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2023.100945

26

Sci. Bull：新冠病毒株的血清型划分

2023年12月15日，高福团队与王奇慧团队在Science Bulletin发表研究论文，研究基于前期开发的mRNA疫苗设计与评估平台，以小鼠血清交叉中和的方法系统研究了23种具有代表性的新冠病毒毒株的RBD抗原性，并根据抗原性的相似性划分了5种血清型。

为未来针对新冠病毒的多价广谱疫苗和抗体的设计提供了依据，为新冠病毒的预防和治疗提供了重要科学基础。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2023.09.048

27

PNAS：针对新冠病毒隐匿表位的人源单克隆抗体

2023年12月18日，高福院士共同通讯在PNAS 上在线发表研究论文，针对BQ.1 . 1、XBB及其衍生物对现有多种治疗性抗体和疫苗的免疫逃逸。

该研究报道了两株针对一个隐匿表位的人源单克隆抗体（hMAbs） BIOLS56和IMCAS74，并将其命名为RBD - 8，该隐秘表位包含了沙贝病毒间的保守残基，因此，靶向RBD - 8的抗体具有广谱中和杆状病毒的能力。利用该表位设计的双特异性抗体，结合其他表位，是避免病毒逃逸的良好候选者。

论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2314193120

28

mBio：兔成为SARS-CoV-2潜在宿主的可能性

2023年12月19日，高福团队在mBio发文。新冠病毒宿主范围广，具有较高的种间传播和适应性变异风险，因此，对潜在宿主的持续监测是非常重要的。此项研究发现奥密克戎BA.4/5和随后出现的变异株表现出与兔血管紧张素转换酶2 (ACE2)的结合增强，并且阐明了它们识别的结构机制。

兔ACE2有一个相对于其他ACE2同源物的独特残基Q34，在ACE2识别中起着重要作用。这些结果阐明了兔成为SARS-CoV-2潜在宿主的可能性，并拓宽了对SARS-CoV-2种间传播分子机制的认识。

论文链接：https://doi.org/10.1128/mbio.02988-23

《生命科学前沿》汇总，如有纰漏，敬请谅解，请联系修改