周勇教授：聚焦辅助，放眼未来——共探EGFR突变NSCLC辅助治疗热点问题

前言

近日，《JAMA Oncology》杂志上发表了一篇由中国香港中文大学Tony Mok教授和广东省人民医院吴一龙教授等多位大咖共同参与的综述，该综述回顾了目前已公布的IB~IIIA期表皮生长因子受体（EGFR）突变可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的辅助治疗研究，探讨了辅助化疗的价值、辅助靶向治疗时长、疾病复发后的管理以及有效治愈率等临床热点问题，为EGFR突变NSCLC的辅助治疗策略提供参考。医脉通特邀南京鼓楼医院周勇教授就EGFR突变NSCLC辅助治疗的热点问题展开深入解读。

《JAMA Oncology》：EGFR突变可切除NSCLC的辅助治疗

对于可切除的IB~IIIA期NSCLC患者，辅助化疗的应用在提高治愈率方面有限。随着精准诊疗的日益推进，可切除NSCLC患者的EGFR突变比例与晚期患者相当，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以显著延长这部分患者的无病生存期（DFS）。目前，国内已有多个EGFR-TKI获批用于早中期完全切除的EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗，在临床实践中需要重点关注EGFR突变NSCLC辅助治疗领域的最新进展和未来前景，这也是本文综述的目的。

多项一代EGFR-TKI辅助治疗研究仅证实其在DFS方面的获益，ADAURA III期随机临床研究显示，三代EGFR-TKI辅助治疗对可切除EGFR突变阳性NSCLC患者具有DFS与OS获益，且在控制脑转移方面发挥了重要作用。然而，辅助化疗的作用、适当的治疗持续时间、疾病复发的管理以及有效治愈率等问题仍未明确。此外，对于分子生物标志物、术后循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测等深入研究，将有助于未来实施治疗策略，进一步提高EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗后生存率。

EGFR-TKI辅助治疗彻底改变了可切除的IB~IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗模式。然而，目前仍有诸多辅助治疗领域的临床问题尚待解决，由临床问题驱动的更多研究探索将是进一步优化这些患者辅助治疗策略的关键。

专家解读

Q1

您如何看待目前辅助靶向治疗的发展？

周勇教授：EGFR-TKI辅助治疗在早期NSCLC领域已经进行了持久探索，早期使用第一代EGFR-TKI辅助治疗的临床研究，如BR19、RADIANT等均未达到阳性结果，因此我国临床研究者吸取了早期研究未精准选择EGFR突变阳性人群的教训，主持并开展了多项关键研究，如EVAN、EVIDENCE等，研究中大多报告了DFS显著获益。II期EVAN研究探讨了厄洛替尼vs辅助化疗在完全切除的IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR突变NSCLC患者中的疗效，研究显示，厄洛替尼组较化疗组显著改善DFS，中位DFS依次为42.4个月 vs 21.0个月（HR=0.268，P=0.0003）。III期EVIDENCE研究评估了埃克替尼 vs 辅助化疗在完全切除的II-IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR突变NSCLC患者中的疗效，研究显示，埃克替尼较化疗辅助治疗DFS同样显著获益，中位DFS依次为47.0 个月vs 22.1个月（HR=0.36，P＜0.001）。然而，第一代EGFR-TKI均未能在研究中显著延长EGFR突变阳性NSCLC患者的总生存期（OS），长期DFS获益也仍不够明确[1]。

随着靶向新药的研发与迭代升级，第三代EGFR-TKI奥希替尼也展开了在NSCLC辅助治疗领域的探索。ADAURA研究是首个使用三代EGFR-TKI作为辅助治疗的III期研究，探讨了IB~IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR敏感突变阳性（Ex19del/L858R）NSCLC患者接受奥希替尼辅助治疗3年的疗效与安全性。结果显示，相较于安慰剂组，奥希替尼辅助治疗可显著改善IB~IIIA期患者的DFS获益，中位DFS长达65.8个月（HR = 0.27），疾病复发或死亡风险显著降低73%，4年DFS率达73%；不仅如此，奥希替尼辅助治疗还可为IB~IIIA期患者带来具有临床意义的OS获益，其5年OS率高达88%（HR = 0.49，P＜0.001），死亡风险下降51%，获益显著（图1）[2,3]。

图1. ADAURA研究的OS分析

基于ADAURA研究的结果，美国国家癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南指出，对于IB~IIIA期完全切除的EGFR敏感突变阳性NSCLC患者，推荐术后行奥希替尼辅助治疗（图2）[4]。

图2. NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2023 v3）

2023年12月13日，奥希替尼术后辅助治疗适应证成功准入医保目录，适用于IB~IIIA期携带EGFR Ex19del/L858R突变阳性NSCLC患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。相信随着此次奥希替尼术后辅助适应证纳入医保，将更多的惠及早期肺癌患者，极大减轻了患者的经济负担，提高药物可及性。

Q2

您如何看待辅助化疗的作用？

周勇教授：在化疗时代，辅助化疗是早期可切除NSCLC的标准治疗手段，进入精准治疗时代后，辅助化疗对EGFR突变阳性NSCLC是否有获益仍存在较大争议。既往多项回顾性研究显示，辅助化疗并未改善EGFR突变NSCLC患者的DFS获益和OS获益。中国ICAN研究亦显示，不论分期和EGFR突变状态，是否接受辅助化疗的DFS和OS无差异。一项LACE数据库的探索性分析发现EGFR突变既不是预后因素，也无预测作用[1]。

一代EGFR-TKI辅助治疗的随机临床研究的试验组不包括化疗，因此无法评估EGFR-TKI之前辅助化疗的作用。而ADAURA研究在随机分组前允许根据医生决策进行含铂双药辅助化疗，奥希替尼组和安慰剂组中均有约60%的患者接受辅助化疗。值得注意的是，IB期患者中仅26%接受了化疗，而II期、IIIA期患者中高达71%和80%的患者接受了化疗。无论既往是否接受过化疗，奥希替尼辅助治疗在各个疾病分期均有一致性OS获益，既往接受过化疗的OS HR为0.49，既往未接受过化疗的OS HR为0.47（图3）。然而，该研究并非为了评估化疗的作用而设计。因此，尽管辅助化疗的作用尚不清楚，但国际指南依旧推荐可切除EGFR突变NSCLC患者可接受化疗进行术后辅助治疗[1]。

图3. ADAURA研究基于辅助化疗亚组的OS分析

Q3

您如何看待辅助靶向治疗复发模式与疾病复发后的管理？

周勇教授：大约50%~60%的可切除NSCLC患者会在完成治疗后的5年内复发，脑转移是可切除NSCLC患者最常见的远处转移部位，对生存预后和生活质量均有不良影响。既往研究显示，与EGFR野生型相比，EGFR突变的存在与更高的复发风险相关（97% vs 68%，P=0.007），还与后续更高的脑转移复发风险相关（15.9% vs 12.2%，P<0.01）[1]。III期RADIANT研究评估了厄洛替尼 vs 安慰剂辅助治疗IB~IIIA期NSCLC患者的有效性和安全性，复发模式结果显示，在EGFR敏感突变亚组中，厄洛替尼组较安慰剂组的脑部复发率更高（37.1% vs 12.9%）[5]。

ADAURA研究显示，相比安慰剂组，奥希替尼组可显著降低可切除EGFR突变NSCLC患者的中枢神经系统（CNS）复发率（1% vs 10%，HR 0.18），且在控制CNS转移上具有显著的DFS获益（II~IIIA期，CNS DFS HR 0.24，图4）。此外，复发模式数据显示，奥希替尼组相比安慰剂组仅局部复发率12% vs 23%，仅远处复发率13% vs 31%，局部和远处复发事件更少2% vs 6%。两组最常见的首次复发部位是肺（12% vs 26%）、淋巴结（6% vs 17%）、CNS（6% vs 11%）和骨（4% vs 9%）。奥希替尼辅助治疗可减少CNS复发，这可能对OS、生活质量和经济成本产生长期影响[1]。

图4. ADAURA研究的CNS DFS分析

对于疾病复发后的管理，现有数据表明，耐药的生物学机制因复发时间的不同而不同。尽管尚缺乏前瞻性的比较数据，但是最近的ESMO共识指出：对于EGFR-TKI辅助治疗期间出现疾病复发的患者，应停止EGFR-TKI治疗，除非是寡病灶复发，可行局部消融治疗。无论是完成辅助治疗后疾病复发，还是辅助治疗期间出现疾病复发，均推荐再次活检以明确耐药机制[6]。奥希替尼治疗失败时可能会出现不同的耐药机制，其中最常见的是C797S突变、MET扩增和组织学转化，目前尚无关于奥希替尼辅助治疗后耐药机制的数据[1]。

Q4

您如何看待MRD在早期肺癌患者中的作用？

周勇教授：随着早期肿瘤患者预后管理相关研究的不断深入，肿瘤复发风险及微小残留病灶（MRD）已愈来愈受到临床的关注，并正在快速改变着肿瘤诊疗模式。多项研究提示，术后MRD状态可为NSCLC术后复发风险提供参考，与MRD阴性患者相比，术后MRD阳性患者复发风险显著更高，术后ctDNA-MRD状态是术后患者预测复发的显著指标[7-9]。此外，术后MRD状态可提示患者能否从术后辅助方案中获益。吴一龙教授团队发表的肺癌MRD超大队列研究显示，术后Pre-adjuvant节点MRD检测阳性的患者，辅助治疗能够显著改善其DFS，但是对于MRD阴性的患者，辅助治疗无获益，这提示相比于MRD阳性患者，MRD阴性患者可能无法从术后辅助治疗中获益，这也是首次定义了辅助治疗的潜在治愈人群[9]。

对于探索MRD在早期EGFR突变NSCLC术后的应用价值，目前的研究较少，且样本量较小，MRD在预测肿瘤耐药和复发方面还有待于进一步验证。但从当下的研究来看，MRD在早期NSCLC中有巨大的应用价值，或可有助于指导个体化辅助治疗策略。此外，目前检测的假阴性率也是MRD应用的重要问题，在临床进展之前开始治疗的获益也有待确定。MRD在术后EGFR突变阳性NSCLC患者中的临床应用和预后影响还需要在大型随机临床研究中进一步评估[1]。

Q5

您认为辅助靶向治疗时长多久合适？

周勇教授：明确辅助靶向治疗的持续用药时间对于疾病管理至关重要。既往一代EGFR-TKI辅助治疗的研究通常将治疗时长设为2年，但DFS曲线在EGFR-TKI停药后开始汇聚，48个月时患者均复发，提示治疗时长仍有不足，延长辅助治疗时间可能是提高生存率的关键。因此奥希替尼辅助治疗选择持续3年以优化长期获益并降低毒性。术后辅助靶向治疗的最佳时长仍在持续探索中，但随着ADAURA研究随访时间的延长，奥希替尼已在IB~IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC中获得的长达65.8个月的DFS、高达88%的5年生存率以及良好的安全性，提示奥希替尼辅助治疗3年时长应该可行。此外，考虑到治疗3年后疾病复发可能增加，一项II期研究计划将EGFR-TKI辅助治疗延长至5年，评估其辅助治疗是否能够进一步改善长期获益[1]。

专家简介

- 周勇教授 -

• 南京鼓楼医院胸外科主任医师 医学博士

• 中华医学会肠外肠内营养学分会胸部疾病营养治疗协作组委员

• 江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员

• 日本国立癌症中心 日本癌研所有明医院访问学者

• 长期从事胸心外科的临床和科研工作，擅长单操作孔肺癌、纵隔肿瘤胸腔镜微创手术治疗，腹腔镜、胸腔镜联合食管癌根治术，胸壁肿瘤切除重建术等，对高龄患者的诊治有丰富的临床经验

• 完成多项省、市级科研课题，至今发表SCI论文二十余篇

参考文献：

1. Passaro A, Mok TSK, Attili I, et al. Adjuvant Treatments for Surgically Resected Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations: A Review. JAMA Oncol. 2023 Aug 1;9(8):1124-1131.

2. Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.

3. Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2023

5. Kelly Karen, Altorki Nasser K, Eberhardt Wilfried E E, et al. Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol, 2015, 33: 4007-14.

6. Passaro A, Leighl N, Blackhall F, et al. ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2022;33(5):466-487.

7. Qiu B, Guo W, Zhang F, et al. Dynamic recurrence risk and adjuvant chemotherapy benefit prediction by ctDNA in resected NSCLC. Nat Commun. 2021 Nov 19;12(1):6770.

8. Xia L, Mei J, Kang R, et al. Perioperative ctDNA-Based Molecular Residual Disease Detection for Non-Small Cell Lung Cancer: A Prospective Multicenter Cohort Study (LUNGCA-1). Clin Cancer Res. 2021;10.1158/1078-0432.CCR-21-3044.

9. Zhang JT, Liu SY, Gao W, et al. Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022;12(7):1690-1701.

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审批编号：CN-126471；过期日期：2024-3-19

编辑：Ari

审校：Ari

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