重磅揭晓：2023年癌症治疗的里程碑进展

▎药明康德内容团队编辑

2023年，癌症治疗领域经历了一系列令人振奋的突破。新批准的药物和创新疗法不仅显著提高了患者的生存率，而且为整个医疗界带来了希望。其中，双特异性T细胞衔接抗体和抗体偶联药物（ADC）在这一年中成为了焦点，同时几种新型小分子疗法也获得美国FDA批准。随着年末的临近，药明康德的内容团队整合《自然》子刊Nature Cancer近期发表的观点文章和公开资料，与读者们共同回顾2023年癌症治疗方法的革新与发展。这些进展不仅标志着科学研究的重大成就，也为未来的癌症治疗开辟了新的可能性。

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四款双特异性T细胞衔接抗体获FDA批准

自2014年安进（Amgen）的双特异性T细胞衔接抗体Blincyto（blinatumomab）获得FDA批准治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）以来，癌症领域对下一款T细胞衔接抗体的问世便充满期待。就在今年，FDA批准了四款双特异性T细胞衔接抗体用于治疗血液癌症。今年5月，艾伯维（AbbVie）和Genmab联合开发的CD3 x CD20靶向Epkinly（epcoritamab）获FDA ，用以治疗复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。新闻稿指出，这是首款获FDA批准治疗DLBCL患者的双特异性抗体疗法。而罗氏（Roche）同样靶向CD3 x CD20的Columvi（glofitamab）也分别在今年3月与6月获得 与 批准用于治疗R/R DLBCL患者。试验结果显示，这两款疗法皆能为R/R DLBCL患者带来约40%的完全缓解（CR）率。

今年8月，另外两款CD3靶向的双特异性抗体接连获得批准。强生（Johnson & Johnson）的CD3 x GPRC5D靶向 （talquetamab）与辉瑞（Pfizer）的BCMA x CD3靶向抗体 （elranatamab）在一周内获得FDA加速批准，用以治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。临床试验中，这两款双特异性T细胞衔接抗体在约三分之二的RRMM患者群体中达到客观缓解。

多项“首款”小分子癌症疗法获批上市

除了双特异性抗体，小分子癌症疗法也在今年获得丰富进展，多项“首款”药物获FDA批准。今年1月，口服选择性雌激素受体降解药物 （elacestrant）获FDA批准用以治疗患有雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者，这是首款针对这类患者亚群的FDA批准疗法。第一三共（Daiichi Sankyo）的FLT3抑制剂 （quizartinib）也在7月获批准治疗带有FLT3-ITD突变阳性的新确诊急性髓系白血病（AML）成人患者，成为首个获得美国FDA批准用于AML患者三个治疗阶段——诱导、巩固和维持治疗——的FLT3抑制剂。今年9月，GSK的JAK抑制剂 （momelotinib）成为首个获FDA批准治疗患有贫血的骨髓纤维化患者的药物，用以减缓该疾病贫血和脾脏肿大等关键症状。口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂 （nirogacestat）也在今年11月成为首个被批准用于治疗硬纤维瘤患者的药物。根据Nature Cancer，首款具选择性的AKT抑制剂（capivasertib）也在11月获得批准上市，治疗激素受体（HR）阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。

今年3月，诺华（Novartis）宣布Tafinlar（dabrafenib）与Mekinist（trametinib）联合疗法获 ，该批准使得Tafinlar + Mekinist成为用于治疗带有BRAF V600E突变低级别胶质瘤儿童患者的首个获批联合靶向疗法。而同样推进癌症治疗进展的还有一年内获FDA两次加速批准的Jaypirca（pirtobrutinib）。这项由礼来（Eli Lilly and Company）开发的非共价、具高度选择性的BTK抑制剂分别在1月与12月获批用以治疗 （MCL）与 （CLL/SLL）患者。

知名靶点疗法开发持续进展

KRAS靶向疗法的开发一直是癌症领域的焦点。随着KRAS G12C共价抑制剂Lumakras（sotorasib）与Krazati（adagrasib）的获批，行业对KRAS抑制剂开发的关注有增无减。例如，今年8月，《新英格兰医学杂志》发布罗氏（Roche）所研发的KRAS G12C抑制剂divarasib在，分别在非小细胞肺癌与结直肠癌患者中达到53.4%与29.1%的确认缓解，为潜在“best-in-class”药物。除了靶向KRAS G12C，包含Mirati Therapeutics、安斯泰来（Astellas Pharma）与Revolution Medicines等 也有多款针对KRAS G12D等不同KRAS变异的抑制剂正在开发中。值得一提的是，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）在今年10月以48亿美元款项 开发Krazati的Mirati。

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另一项行业所关注的癌症靶点是Claudin18.2。安斯泰来的Claudin 18.2靶向在研单抗zolbetuximab在今年3月所公布的大型 结果显示，与安慰剂组相比，zolbetuximab与化疗组合作为一线疗法可显著降低晚期胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者疾病进展或死亡风险达31.3%。该疗法的生物制品许可申请（BLA）已获FDA ，并预计在2024年1月前获得审评结果。

创新癌症疗法平台兴起

ADC是2023年颇受行业关注的疗法种类，多项临床试验与重大交易的达成显示此类疗法将是癌症治疗的潜在新方向。叶酸受体α（FRα）靶向ADC疗法Elahere（mirvetuximab soravtansine）在今年5月公布的 结果显示可显著改善铂类耐药卵巢癌患者的PFS、客观缓解率（ORR）与总生存期（OS），此积极数据将有助Elahere获得在该适应症上的完全批准。今年11月，艾伯维（AbbVie）达成最终协议，将以总额达约101亿美元收购 并获得Elahere的权益。今年ADC相关重大交易频频，辉瑞今年3月斥资约430亿美元收购 公司，获得其多款肿瘤学ADC药物，包含在这个月获FDA 用于一线治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者的Nectin-4靶向ADC疗法Padcev（enfortumab vedotin）。此外，第一三共与默沙东也在10月就前者的三款在研ADC达成220亿美元的 ，以共同开发治疗多种实体瘤的疗法。

除了广泛使用的小分子与抗体疗法，其他使用创新平台的癌症疗法也正在崛起。其中最引人关注之一的便是mRNA癌症疫苗的开发。就在这个月，Moderna和默沙东（MSD）公布个体化新抗原mRNA癌症疫苗mRNA-4157与PD-1抑制剂Keytruda组合用以治疗经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV期）患者的 。分析显示，该组合疗法可显著改善患者的无复发生存（RFS）率达49%，并改善无远处转移生存（DMFS）率达62%，该组合疗法用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的3期研究已经启动。此外，今年5月在《自然》发表的早期 显示，BioNTech公司旗下一款mRNA的个体化新抗原特异性癌症疫苗autogene cevumeran（又名BNT122），与抗PD-L1抗体Tecentriq（atezolizumab）和化疗联用，可显著推迟接受手术切除的胰腺癌患者的复发时间。据统计，目前已有数十种个体化癌症疫苗进入临床研究阶段。

2023年是癌症疗法进展丰硕的一年，随着不同疗法模式的兴起，以及产业与学术界的通力合作，相信在要来的2024年会有更多好消息传出，推动癌症治疗的进步，造福更多癌症患者。

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参考资料：

[1] Dolgin E. Cancer drug approvals and setbacks in 2023. Nat Cancer. 2023 Dec 15. doi: 10.1038/s43018-023-00683-z. Epub ahead of print. PMID: 38102357.

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