钙离子通道调节剂治疗DPNP的现状和进展

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钙离子通道调节剂治疗DPNP，强在哪？

近 30 年来，我国糖尿病患病率显著增加，约 1/3 的糖尿病病人和 1/4 的糖尿病前期者有对称性远端周围神经病。糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）是指由糖尿病或糖尿病前期导致的周围神经病理性疼痛[1]，在2型糖尿病合并周围神经病变的患者中，DPNP的患病率高达57.2%[2]。长时间疼痛严重影响患者正常的生理、心理状态，往往会出现失眠、运动受限、营养不良、焦虑和抑郁等不良反应，从而降低患者生活质量并影响正常工作。

电压门控钙离子通道家族（VGCC）表达和功能的异常与高血压、心绞痛、心律失常、疼痛、癫痫和帕金森病等疾病的发生有很大关系[3]。目前一线治疗DPNP的药物主要包括钙通道调节剂、三环类抗抑郁药物、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药物[1]。因此，钙离子通道调节剂在DPNP治疗中不可或缺。

从机制说起：

钙离子通道的结构和功能

DPNP 形成的机制错综复杂，包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等，并且多种机制相互影响。糖尿病累及周围神经损伤后，背根神经节与轴突细胞膜上的电压门控离子通道发生不同程度改变，引起受损神经出现自发性放电和痛性神经病变[3]。

VGCC是细胞表面一类重要的信号转换器，它能够将膜电势转变成局部胞内钙离子瞬时变化，从而启动许多重要的生理活动，例如肌肉收缩、激素分泌、神经传递和基因表达[4]。

VGCC并不简单，它好似一个复杂的部队，部队内各个成员各司其职。VGCC是由 4-5 个亚基组成的复合蛋白，包括α1、α2δ和β亚基，其中α1亚基决定生物通道的性质，β亚基则调节膜的表达和其他调节功能，α2δ亚基是膜锚定的细胞外糖蛋白，可调节 VGCC 运输和钙电流，其作用与神经性疼痛和癫痫有关[4]。DPNP 会引起脊髓后角 （主要是突触前膜） 钙离子通道上的 α2δ 亚基高表达，钙离子通道异常开放，从而产生痛觉过敏和痛觉超敏[1]。

图1 电压门控钙离子通道亚基结构图

α2δ亚基有4种不同的类型，分别为α2δ1、α2δ2、α2δ3、α2δ4，其中α2δ1与神经疼痛的关系最为密切[4]。α2δ1主要分布在中枢和周围神经系统，也分布在骨骼肌、平滑肌、及心肌；α2δ2则分在中枢神经系统尤其是小脑。动物研究显示，α2δ1亚基参与镇痛作用，而α2δ2则参与中枢神经系统的副作用。因此，阻断钙离子通道的α2δ1靶点，可以抑制DPNP。

镇痛治疗的钙离子通道

药物的开发

当前，常见的治疗镇痛的钙离子通道药物包括加巴喷丁和普瑞巴林等，他们可以结合钙离子通道的 α2δ 亚基，减少钙离子内流 [1] 。

加巴喷丁最初于 1993 年批准用于治疗癫痫，同期该药也超适应症用于治疗神经病理性疼痛，美国食品药品监督管理局 （FDA） 在2002年批准其用于治疗带状疱疹后神经痛 （PHN） 。普瑞巴林是第 2 代靶向 α2δ1 的药物，于2004年获批治疗PHN、DPNP及局灶性癫痫的辅助治疗。尽管两种药物的适应症范围有限，但由于临床药物有限，加巴喷丁和普瑞巴林在国外仍被超适应症广泛地用于各种其他疼痛的治疗[1,5]，且两者在中国均没有获批DPNP的适应症，截止目前中国尚没有获批用于治疗DPNP的药物，目前在临床上DPNP患者的治疗均为超适应症用药，存在巨大未满足临床需求。

美洛加巴林是新一代钙离子通道调节剂，于2019年首次在日本获批上市，用于治疗周围神经病理性疼痛 （PNP） 。2022年3月，其适应症扩大至中枢神经性疼痛 （CNP） 。从体外研究来看，与普瑞巴林不同的是，美洛加巴林可选择性地与VGCCs的α2δ1及α2δ2亚基结合，且美洛加巴林与α2δ1亚基亲和力高、解离慢，与α2δ2亚基亲和力低、解离快，这也提示其能更好地平衡疗效和安全性[6]。

DPNP指南共识中
对于钙通道调节剂的演变

钙离子通道调节剂在国内外的指南共识均为一线推荐，但随着电压门控型钙离子通道药物的不断研究上市，DPNP相关指南也在具体的治疗药物上进行了更新。2022年以前，钙通道调节剂中，主要为普瑞巴林和加巴喷丁。2022年的美国神经学会 （AAN） 指南《疼痛性糖尿病多发性神经病变的口服药物和局部治疗》中，首次在加巴喷丁类药物中纳入了美洛加巴林，提到美洛加巴林比安慰剂更有可能改善疼痛。此后，2023年的 美国糖尿病协会 （ADA） 指南也推荐了加巴喷丁类药物为DPNP的首选药物，其中包含普瑞巴林、加巴喷丁和美洛加巴林。

图2 DPNP指南共识中对于钙通道调节剂的演变

用数据说话：
钙离子通道调节剂最新数据

针对加巴喷丁和普瑞巴林治疗DPNP的既往研究较多，结果不一，且近年来相关新发表的研究较少。2011年的一项随机双盲、安慰剂对照的研究[7]提示，普瑞巴林能改善14周的疼痛评分，与基线的差值与安慰剂组有显著性差异。然而，一项2018年发表的在中国人群中的III期研究[8]则显示，疼痛评分相较基线的变化，普瑞巴林和安慰剂之间则无显著性差异。而2019年一篇针对普瑞巴林的META分析[9]则提示，剂量为300mg/天且治疗时长≥8周时，普瑞巴林相较安慰剂在30%疼痛缓解和50%疼痛的相对获益分别为1.1和1.3，这也提示普瑞巴林能缓解DPNP患者的疼痛。

近年来也有多项研究报道了美洛加巴林的疗效和安全性。2019年的一项多中心、随机对照的III期研究中[10]，讨论了834例糖尿病周围神经病理性疼痛患者中使用美洛加巴林或安慰剂治疗14周的疗效和安全性。研究发现，美洛加巴林30mg/d剂量，每周平均每日疼痛评分（ADPS）与基线相比显著改善，ADPS降低≥50％的患者比例明显高于安慰剂，这些患者的睡眠质量也显著改善。

图3 疼痛评分

此外，在最近发表的一篇系统性综述 （包括3项随机对照试验，共纳入1732例DPNP患者） 中[11]，在降低平均每日疼痛评分方面，美洛加巴林优于安慰剂和普瑞巴林。美洛加巴林组最常见的不良反应为头晕、体重增加、外周水肿和嗜睡。

我国糖尿病患者人群庞大，在临床上，会有相当比例的糖尿病患者会被DPNP所困扰。目前，在我国并无药物获批DPNP适应症，且因不良反应限制，大多药物治疗存在疗效局限性。临床亟需具有DPNP适应症且安全有效的镇痛药物出现，为DPNP患者治疗提供新的选择。钙离子通道调节剂在DPNP领域的疗效和安全性逐渐被认可，在国内外临床指南中的地位逐步提升，而新型的钙离子通道调节的研发，有望进一步改善DPNP患者的疼痛管理。

参考文献：

[1].中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会 糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识[J]，中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2018, 24 (8)

[2].Li C, Wang W, Ji Q, et al. [J]. Diabetes Research and Clinical Practice, 2023, 198: 110602.

[3].景磊,雷静,尤浩军.糖尿病性周围神经病理性疼痛表现、机制及治疗进展[J].中国疼痛医学杂志,2020,26(09):649-652.

[4].马卓伊，戚微岩等，电压门控钙离子通道药物研究进展[J]，药学进展，2021,45 (2): 137-144

[5].Christopher W Goodman, Allan S Brett,A Clinical Overview of Off-label Use of Gabapentinoid Drugs.JAMA Intern Med. 2019 May 1;179(5):695-701.

[6].Renata Zajączkowska,et,al.Mirogabalin-A Novel Selective Ligand for the α2δ Calcium Channel Subunit.Pharmaceuticals (Basel). 2021 Jan 31;14(2):112.

[7].Satoh J, Yagihashi S, Baba M, Suzuki M, Arakawa A, Yoshiyama T, Shoji S. Efficacy and safety of pregabalin for treating neuropathic pain associated with diabetic peripheral neuropathy: a 14 week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabet Med. 2011 Jan;28(1):109-16.

[8].Mu Y, Liu X, Li Q, Chen K, Liu Y, Lv X, Xu X, Fan D, Shang N, Yang R, Pauer L, Pan C. Efficacy and safety of pregabalin for painful diabetic peripheral neuropathy in a population of Chinese patients: A randomized placebo-controlled trial. J Diabetes. 2018 Mar;10(3):256-265.

[9].Derry S, Bell RF, Straube S, Wiffen PJ, Aldington D, Moore RA. Pregabalin for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Jan 23;1(1):CD007076.

[10].Baba M, Matsui N, Kuroha M, Wasaki Y, Ohwada S. Mirogabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study in Asian patients. J Diabetes Investig. 2019;10(5):1299-306.

[11].Alyoubi R.A., et,al. Efficacy and safety of mirogabalin treatment in patients with diabetic peripheral neuropathic pain: A systematic review and meta—Analysis of randomised controlled trials. J. Clin. Pr. 2020:e13744.

审批号：AD-119-202308000888
到期日期：2025年8月20日

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