挑战对性染色体的普遍认知：不止决定性别，XY染色体还广泛调控常染色体的基因表达

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

众所周知，人类有23对（46条）染色体，它们分为常染色体和性染色体，其中，女性有两个X染色体，男性有一个X染色体和一个Y染色体。X和Y染色体即性染色体，它们决定了性别。

人类的X染色体和Y染色体是在过去的2亿年里从普通常染色体演化而来，它们构成了人类基因组中最古老、最庞大的变异。但直到最近，这种染色体尺度的变异被认为在生殖系统之外几乎没有直接影响。这么认为的原因很简单，在女性中，两条X染色体中会有一条发生X染色体失活（XCI），而男性的Y染色体携带的基因数量较少，而且其中许多在睾丸之外不表达。

而近年来的一些观察结果表明，这条失活的X染色体在人类女性的细胞中发挥着广泛的作用，而Y染色体也在男性的体细胞中发挥着作用。这可以帮助解释在人体各处所看到的常染色体基因表达的大量性别差异。然而，目前尚不清楚这些常染色体转录组差异是由性染色体构成、性激素或其他生物、行为或环境因素驱动的。

2023年12月13日，Whitehead研究所的研究人员在Cell子刊Cell Genomics上发表了题为：The human Y and inactive X chromosomes similarly modulate autosomal gene expression 的研究论文。
该研究表明，人类的性染色体不仅仅是决定性别，而是对全身细胞有着广泛影响。不活跃X染色体和Y染色体的数量影响着体细胞中常染色体上数千个基因的表达，这种调控作用源于分别由X染色体和Y染色体编码的同源转录因子ZFXZFY。这些发现挑战了我们对这些性染色体的普遍认识。

人类体细胞（二倍体）无一例外地具有一条活跃的X染色体（active X），正常情况下还具有一条不活跃的X染色体（inactive X）或一个Y染色体，有一些还具有额外的不活跃的X染色体或Y染色体。

该研究团队之前在不同性染色体构成的人的细胞中发现，38%的X连锁基因的表达随着额外的不活跃的X染色体拷贝而改变，而几乎所有的Y连锁基因的表达随着额外的Y染色体拷贝而增加，这些不活跃的X染色体和Y染色体驱动的变化具有显著的模块化特征。通过纳入等位基因特异性分析，研究团队确定了X染色体上基因表达变化是由两方面的联合作用：1）来自不活跃的X染色体的等位基因的表达；2）不活跃的X染色体反式调控活跃的X染色体的转录。

考虑到不活跃的X染色体在转录水平调控活跃的X染色体的基因，就产生了一些新的问题：

不活跃的X染色体是否也通过类似的机制调控常染色体的基因表达？

Y染色体是否也能调控常染色体的基因表达？

基于研究团队此前在性染色体基因表达线性建模方面的成功，研究团队现在调整和扩展了该模型，以检测X或Y染色体数量的变化是如何影响人类细胞中的常染色体的基因转录。

该研究量化了不活跃的X染色体和Y染色体拷贝数变化对常染色体转录本的影响，探讨了这些影响的机制，发现了来自不活跃的X染色体和Y染色体上的一对保守转录因子有助于调控常染色体和活跃的X染色体上的基因表达。该研究还意外的发现，不活跃的X染色体和Y染色体对常染色体的影响非常相似。

具体来说，人类男性的体细胞中的46条染色体组成是：44条常染色体+1条活跃的X染色体+1条Y染色体；人类女性的体细胞的46条染色体组成是：44条常染色体+1条活跃的X染色体+1条不活跃的X染色体。该研究通过对含有1-4条X染色体（其中只有1条活跃，其余均不活跃）和0-4条Y染色体的人类体细胞的常染色体基因表达进行线性建模，研究团队发现，不活跃的X染色体和Y染色体对常染色体的基因表达有广泛影响，并且具有显著相似的效果。

通过研究性染色体结构异常、不活跃的X染色体和Y染色体响应基因的启动子，以及CRISPR转录抑制，该研究追踪了不活跃的X染色体和Y染色体的这种共享效应的部分原因——分别由X染色体和Y染色体编码的同源转录因子ZFX和ZFY。这表明不活跃的X染色体和Y染色体通过一种性共享机制调控常染色体的基因表达。

结合该团队之前对性连锁基因表达的分析，这项研究表明，在淋巴母细胞或成纤维细胞中表达的所有基因中，有21%的基因的表达受到不活跃的X染色体和Y染色体的显著调控。

传统观点认为，基因数量很少的Y染色体和不活跃的X染色体在调控人类体细胞转录组方面并不是重要的参与者。对这些“性染色体”的研究主要集中在它们区分男性和女性生殖系统的能力上。

而这项研究产生了两个令人惊讶的发现，挑战了我们对这些性染色体的普遍认识。

1、不活跃的X染色体和Y染色体能够调控体细胞中数千个常染色体的基因的表达；

2、不活跃的X染色体和Y染色体通过共享机制调控常染色体的基因表达—— 由X染色体和Y染色体编码的同源转录因子ZFX和ZFY调控。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(23)00306-3