晚期肺癌合并慢阻肺情急危重，双靶治疗助力快速扭转颓势

*仅供医学专业人士阅读参考

盲试靶向药失败后，一线用上双靶药治疗，奇迹摆脱呼吸机的病例分享！

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和非小细胞肺癌（NSCLC）作为常见的呼吸系统疾病，共同的特点是高发病率及高死亡率[1]。国内外大型研究[2]证实，COPD患者发生肺癌的几率显著增加，COPD被认为是肺癌发病的独立危险因素。COPD进展为肺癌时，早期临床症状无特异性，误诊率高，诊断时多为中晚期，预后较差[3]。而BRAF突变是晚期NSCLC的少见驱动基因，BRAF V600突变患者的预后差，总生存期较短，目前化疗和免疫治疗的临床获益并不理想，BRAF V600突变患者在过去很长时间内并无靶向药物可选，直至“D+T”（达拉非尼+曲美替尼）双靶方案的出现，即达拉非尼联合曲美替尼，目前该方案已获得国内外权威指南的一致推荐，今年2023年最新的CSCO指南也将其作为I级推荐（治疗IV期BRAF V600E 突变的NSCLC）使用[4]。

本期“少靶实战荟”将分享一例病情危重，使用呼吸机的肺癌合并慢阻肺（COPD）患者的诊疗经过，明确了肺腺癌IV期BRAF V600E突变，双靶药“达拉非尼+曲美替尼”快速起效，并有14个月无进展生存（PFS）获益。该病例由南部战区空军医院胡玉洁医生提供，并邀请南部战区空军医院伍伟玲教授进行点评。

病例简介

一、基本情况

基本信息：男性，65岁

初诊时间：2021年1月10日

初诊主诉：反复咳嗽、咳痰12年，气促5年，加重1月

现病史：2008年初，患者于外院诊断“慢性阻塞性肺疾病”，先后使用“噻托溴铵粉吸入剂、乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂”治疗。患者近1月出现咳嗽、咳痰、气促加重，无法下地行走，伴胸闷、心慌，需持续使用无创呼吸机，近半月前于外院查胸部CT提示：双肺慢性支气管炎伴肺气肿并感染；多发肺大泡；右下肺占位病变3.3*2.5cm，较前增大，心包积液，考虑肺癌，肿瘤标志物CEA37.41ng/ml，患者要求转至我院继续治疗。

既往史：2016年于外院行“左下肺肺大泡切除术”，术后合并肺部感染，ICU治疗一月余；2016年和2019年10月，先后于外院查胸部CT提示右下肺结节，大小从1*1cm增大成2.2*2.3cm，皆未处理。2019年起间断使用无创呼吸机，症状反复，简单日常生活不受影响，患者还有阵发性房颤，未治疗。

个人史：吸烟20余年，每天一包，已戒烟20年，少量饮酒

入院检查：

• 体格检查：急性重病容，烦躁，呼吸36次/分，SaO2 97%（无创呼吸机，氧流量8L/min），血压179/56mmHg，桶状胸，听诊双肺呼吸音减弱，双肺可闻及哮鸣音；心界扩大，心率145次/分，心律不齐，房颤心律，心音遥远

• 血气分析（无创呼吸机支持下）：提示I型呼吸衰竭；血常规：提示感染

• 肿瘤标志物：CEA 72.23ng/ml、CA-125 120.9U/ml、NSE26.74ng/ml、细胞角蛋白19片段13.99ng/ml

• 心电图：窦性心律并心房纤颤，房早、ST-T改变。

• 胸部CT：双肺多发肺大疱，右下肺病灶大小3.3×2.5cm纵隔，双肺门及左锁骨淋巴结转移、心包积液

图1. 2021年1月10日胸部CT

• B超：大量心包积液

• 肺功能检查：极重度阻塞性肺通气功能障碍、小气道功能受损

• 脑磁共振：老年脑

• 骨扫描：右侧髂骨代谢稍活跃

• 临床诊断：1.右肺腺癌（cT3N3M1a，IV期，BRAF V600E阳性，PS评分4分）； 2.心包积液（大量）；3.慢性阻塞性肺疾病（GOLD Ⅳ级，D组）肺部感染、I型呼吸衰竭；4.心律不齐：阵发性心房纤颤；5.左下肺肺大疱切除术后

二、治疗经过

1. 第一阶段：患者病危，癌肺同治，“盲试”一代EGFR-TKI治疗+呼吸机

2021年1月10日，患者入院后先行抗感染、止咳化痰、平喘等支持治疗，同时持续无创呼吸机治疗，并且在B超引导下行心包积液穿刺；

2021年1月14日，患者病情加重，抢救治疗；

2021年1月15日，心包积液病理回报：涂片见异型细胞团，考虑腺癌细胞，送外周血和心包液检测NGS。先用上厄洛替尼（150mg/日），同时心包内注射顺铂，持续呼吸机辅助通气，加强抗感染，并用ICS+LAMA+LABA（吸入性糖皮质激素+长效β2受体激动剂+长效抗胆碱药物）改善肺功能。患者治疗后气促症状未见改善，腹泻3-5次/天。

2021年1月22日，患者氧饱和度下降至78%，家属拒绝气管插管，只能无创呼吸机给予双管供氧，甲强龙静推等抢救。

2. 第二阶段：明确BRAF V600E突变阳性，“达拉非尼+曲美替尼”治疗一周后就迅速起效，已经达到14个月PFS

2021年1月24日，基因检测结果回报：BRAF V600E突变阳性（血液 1.04% 心包液 9.02%）

图2. 2021-1-24基因检测结果（上：外周血；下：心包液）

患者当日就开始服用“达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）”，继续使用美罗培南抗感染及慢阻肺呼吸机支持治疗。

2021年1月28日，患者间断脱机。

2021年2月1日，患者完全脱机，予低流量吸氧，精神状态明显改善，胸闷、咳嗽、气促改善，无发热、腹泻等症状，SaO2 96%（吸氧2L/min），PS评分降为1分，复查胸部CT示：右下肺病灶缩小15%，肺部感染好转，心包积液明显吸收。

图3. 2021年1月10日和2021年2月1日，2次胸部CT病灶变化对比图

2021年2月4日，患者病情稳定出院。治疗两月后，间中有发热、寒战，患者自觉无法耐受，主要因经济问题自行停药20天。

3. 第三阶段：长期疗效良好，双靶治疗控制肿瘤进展

2021年4月15日，患者因胸闷、气促加重，门诊PS评分1分，复查肿瘤标志物和胸部CT：右下肺病灶增大46.9%，疾病再次进展。

图4. 2021年4月15日胸部CT

2021年4月17日，患者再次服用“达拉非尼+曲美替尼”，18天后随访：胸闷、气促再次改善。此后9个月时间复查3次胸部CT，病灶缩小49%，疗效评估为部分缓解（PR）。

图5. 2021年7月21日、2021年12月4日、2022年1月22日，3次胸部CT病灶变化对比图

图6. 2021年1月10日、2021年2月3日、2021年4月15日、2022年2月9日，4次肿瘤标志物数值变化对比图

2022年3月3日，患者因右胸痛再次入院，B超提示右侧胸腔少量积液，给予胸腔闭式引流，抽 胸腔积液 找到腺癌细胞，疗效评价：PD（疾病进展，胸膜转移），参考指南，继续服用达拉非尼和曲美替尼，局部处理胸膜转移，处理后 胸腔积液 减少，患者胸痛症状缓解，查CT病灶大小与2022年1月22日的片子大致相仿。

图7. 2022年1月22日、2022年3月11日，2次胸部CT病灶变化对比图（病灶大小大致相仿）

从2021年1月至2022年3月，患者使用“达拉非尼+曲美替尼”治疗，已获益14个月PFS，后续患者回当地治疗，未能继续随访。

专家点评

■伍伟玲教授：危重患者讲究“癌肺同治”，双靶治疗逆转乾坤

这例患者是典型的有COPD的老烟民，在确诊肺癌的前5年期间，就已经发现右下肺结节有增大迹象，但是患者掉以轻心，未进行处理，也忽视了临床症状，到了2021年1月确诊时，已经是晚期肺癌了。所以对于这类COPD患者，当出现咯血、胸痛、消瘦、乏力、声音嘶哑等临床表现和胸腔积液、肺不张、肺结节等影像学特征时，应警惕合并肺癌的可能。另外，肺功能对诊断COPD合并肺癌有一定的提示意义，对于GOLD分级（I+II）伴有弥散功能差的COPD患者应定期完善肺癌筛查[5]。

这位患者入院时，已经病情危重，PS评分4分、呼吸困难评分5分，无法耐受化疗，也没法拖延，等不及基因检测结果回报，当下的治疗原则考虑的是“癌肺用治”，只能先行经验性靶向治疗，“盲试”代EGFR-TKI厄洛替尼（150mg/日），同时心包内注射顺铂，持续呼吸机辅助通气，加强抗感染，并用ICS+LAMA+LABA改善肺功能，但是患者治疗后气促未改善，还出现腹泻症状。

患者入院短短2周，就抢救了2回，终于等到基因检测结果出炉，明确为BRAF V600E突变阳性。BRF113928研究[6-7]数据显示，“D+T”方案一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的总缓解率（ORR）为64%，中位缓解持续时间（DOR）为15.2个月，中位PFS为14.6个月，中位总生存期（OS）达24.6个月，超过半数患者获得了2年生存获益，超过五分之一患者实现了5年长生存，证实了该方案的疗效和临床应用价值，对患者预后改善具有重要意义。所以这位患者用上了“D+T”方案治疗，服药4天后就实现间断脱机，7天后完全脱机，患者症状迅速缓解，复查胸部CT，右下肺病灶缩小15%，肺部感染也好转，心包积液明显吸收，药物起效速度堪称奇迹，患者病情稳定后随即出院。

患者出院后，随访发现患者因自行停药20天病情进展，再次服药后就又达到PR，并获得了14个月PFS，证实了双靶方案确实是一种极具前景、有效的治疗选择，期待这个病例能够给临床BRAF突变的NSCLC一线用药带来启发，做到早诊早治，坚持用药，长生存的希望就在眼前。

病例点评专家简介

伍伟玲 教授

• 主任医师

• 南部战区空军医院 呼吸与危重症医学科 主任

• 广东省医学会呼吸学会第八届委员会委员 感染学组成员

• 广东省胸部疾病学会肿瘤及危重症专业委员会委员

• 广东省医学会慢阻肺联盟成员

• 国家临床医学研究中心-中国呼吸肿瘤协作组南区委员

• 广东省医师学会呼吸学会委员 气道疾病组成员

• 广东省健康管理学会呼吸学会委员

• 广东省女医师学会呼吸学会委员

• 广东省社区卫生学会慢病管理学会常务委员

• 广东省肺癌介入学会常务委员

病例提供专家简介

胡玉洁 医生

• 主治医师

• 毕业于南方医科大学，硕士研究生

• 擅长对常见呼吸系统疾病的诊治，具有较丰富的经验

参考文献：

[1]李梦琪,王琪,李恩成等.基于大数据的肺癌合并COPD患者的临床特征[J].西北国防医学杂志,2021,42(05):284-289.DOI:10.16021/j.cnki.1007-8622.2021.05.005.

[2]Houghton AM .Mechanistic links between COPD and lung cancer[J] .Nat Rev Cancer,2013,13 (4):233-245.

[3]LIM J U, YEO C D, RHEE C K, et al. Comparison of clinical characteristics and overall survival between spirometrically diagnosed chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and non-COPD never-smoking stage I-IV non-small cell lung cancer patients [J]. Int J Chron

[4]中国临床肿瘤学会指南工作委员会．中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌诊疗指南［M］.北京:人民 卫生出版社，2023: 1-187．

[5]李倩. COPD合并肺癌临床特征的Meta分析[D].吉林大学，2022.DOI：10.27162/d.cnki.gjlin.2022. 004743

[6]Planchard D, et al. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115.

[7]Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16.

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