藻酸盐水凝胶，登上Nature NBE！

胰岛皮下移植技术，更贴近临床！

封装胰岛

1型糖尿病（T1D）是一种破坏性疾病，其特征是由于胰腺β细胞的自身免疫破坏而导致内源性胰岛素的产生受到损害。尽管血糖（BG）监测和胰岛素治疗的进步减轻了T1D的负担，但破坏性和致命的低血糖副作用依然限制着此类疗法的发展。与此同时，将胰岛移植到肝门内循环是一种有效的治疗方法，适用于患有顽固性严重低血糖症的T1D患者。尽管如此，终身免疫抑制和细胞供应的需求仍然是实现胰岛移植作为T1D和其他形式糖尿病治疗方法的主要障碍。为了克服这个问题，许多研究已经提出将胰岛封装在免疫隔离装置中作为解决方案。

胰岛移植（来源：网络）

由于生物材料和生物工程领域的不断发展，封装方法取得了巨大的进步。在I/II期临床试验中，约有120名T1D患者接受了细胞包封装置的植入。其中超过一半的植入物位于皮下空间，鉴于其技术可行性、监测可及性、容纳大组织体积的能力和微创性，皮下空间是一个非常理想的植入部位。不幸的是，皮下空间不适合植入细胞，这是因为有限的血管形成和侵袭性的局部纤维化沉积会阻碍植入并诱导广泛的胰岛细胞坏死。虽然器件致力于增强皮下部位的血管化，但新生血管形成可能导致纤维化疤痕过度生长，进一步限制了此类策略的临床转化。

胰岛皮下移植技术

近期，康奈尔大学马明林和阿尔伯塔大学A. M. James Shapiro等人通过植入尼龙导管通过临时控制炎症诱导新生血管创建皮下空腔，该皮下空腔支持几何匹配的胰岛包封装置的移植和功能优化。由此实现的新生血管腔可使糖尿病得到持续逆转，氧合、生理葡萄糖反应性和胰岛存活率均得到显著增加。该空腔还允许原位更换受损的装置，并迅速恢复正常血糖。正如在小型猪模型中所展示的那样，控制炎症诱导的新生血管有望促进无免疫抑制的皮下胰岛移植的临床转化。相关工作以“Inflammation-induced subcutaneous neovascularization for the long-term survival of encapsulated islets without immunosuppression”为题发表在Nature Biomedical Engineering。

【文章要点】

一、SHEATH系统

研究显示，皮下部位的氧气（O 2）张力低于其他植入部位，这会进一步影响细胞存活和植入。此外，充分的血管化和最小的纤维化沉积对于包封胰岛的功能优化也是至关重要的。有鉴于此，作者提出了一个顺序系统策略，用于创建血管化皮下空腔和植入与血管化皮下腔内几何匹配的细胞封装装置。

图1 SHEATH系统设计

在该策略中，作者首先将医用尼龙导管植入皮下空间，从而诱导受控的宿主炎症反应，并在导管植入几周后会形成血管袋。然后取出导管，并将与导管的内径相匹配的基于海藻酸盐的线状细胞包封装置移植到改良的皮下袋中。作者将该装置系统命名为SHEATH，即“皮下宿主支持的藻酸盐线”。该装置坚固且可扩展，由具有胰岛种子藻酸盐水凝胶涂层的改性尼龙缝合线组成。具体来说，作者通过浸涂工艺将含CaCl 2的聚合物涂层施加在扭曲和打结的尼龙缝合线的表面上。通过相分离工艺在涂层中实现了多孔微结构。这种涂层改善了由从中心线扩散的Ca 2+离子交联的藻酸盐水凝胶的附着，从而更好的封装胰岛。而藻酸盐水凝胶以其生物相容性而闻名，通过在胰岛和免疫细胞之间提供物理屏障，允许双向营养和激素交换，同时又可对包封细胞进行免疫保护（图1）。

二、装置性能

研究显示，预血管化的皮下部位在胰岛移植后立即提供充氧良好的环境，可防止早期缺氧诱导的细胞死亡（图2）。SHEATH使用表面光滑的医用级导管，通过利用暂时的炎症反应在胰岛移植前诱导新生血管形成，这种炎症反应在拔出导管后可被消除。这一过程最终形成了一个充氧良好的皮下“无装置”空腔，支持植入定制的细胞封装装置。此外，移除导管可以防止胶原的持续沉积，而这通常会发生在材料诱导的炎症反应介导的血管形成系统中。除了支持有效的免疫排斥外，基于海藻酸盐的螺纹增强包封装置的使用还提供了机械坚固性、高生物相容性和最小的装置周围细胞过度生长或纤维化，并与具有匹配直径的血管化皮下袋协同作用，不仅可以避免藻酸盐线的边缘与周围组织之间产生较大的间隙，还可以顺利取出甚至原位替换。

图2 血管化皮下位点的氧 气环境改善情况

三、体内治疗

利用SHEATH，作者在同基因、同种异体和异种模型中展示了这种策略的糖尿病矫正潜力，并且证明了SHEATH方法适用于在小型和大型动物模型中原位回收和替换（图3）。因此，SHEATH引入了一种有效且可重复的方法，可以适应未来的生物工程和药物干预，以实现皮下胰岛移植。更重要的是，基于这一SHEATH系统目前已经在进行一项临床试验（NCT05073302），以评估 “无器械”预血管化技术的可行性。该临床试验的结果有望指导SHEATH系统的优化和临床转化。

图3 SHEATH系统在迷你猪模型中的应用

结论与展望

尽管SHEATH系统极具前景，但在SHEATH的临床应用方面还需要克服额外的挑战。首先，可接受的导管长度、确定导管和装置放置的解剖学上合适的位置以及需要精确的定位方法来取回装置是潜在的挑战。其次，还应修改目前的线状封装装置设计，以适应临床治疗细胞负荷。作者认为，用扭曲的硅胶管代替目前的扭曲尼龙缝合线是一个合理的策略，这样可以产生更大直径的柔软柔性芯，大大增加了中心芯的尺寸，同时维持较薄的胰岛封装外层以保证快速葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应。此外，还可以通过使用氧气释放材料或模块或植入式电解氧气发生器系统来实现长期、连续的氧气补充。

来源：高分子科学前沿

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