复方国自然思路-中科院1区: 参葛方通过抑制ACOX1减轻高脂饮食诱导的肥胖和脂肪肝

【写在前面】：本期推荐的是由上海中医药大学附属曙光医院传染病研究所、上海中医药大学附属曙光医院细胞免疫实验室、上海中医药大学附属曙光医院肝病科等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF7.9）的一篇文章，揭示参葛方通过抑制ACOX1减轻高脂饮食诱导的肥胖和脂肪肝。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Shenge Formula attenuates high-fat diet-induced obesity and fatty liver via inhibiting ACOX1

背景

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全球慢性肝病的主要病因。参葛方（SGF）是一种已用于临床治疗NAFLD的中药，其在患者和NAFLD动物模型中的治疗潜力已在大量研究中得到证明。然而，其治疗NAFLD的潜在机制尚不清楚。

目的

本研究的目的是利用蛋白质组学策略研究SGF治疗NAFLD的机制。

方法

采用超高效液相色谱-质谱法（UPLC-MS）测定SGF的主要成分。通过用高脂肪饮食喂养小鼠16周来构建非酒精性脂肪性肝病小鼠模型。SGF再给药8周，二甲双胍作为阳性对照。对肝脏切片进行组织病理学评估。LC-MS/MS用于肝组织的无标记定量蛋白质组学分析。通过qRT-PCR、蛋白质印迹和免疫组织化学在体内和体外验证候选蛋白和途径。使用抑制策略进一步研究了经验证的途径的功能。

结果

SGF提取物中鉴定出39种成分，这些成分被认为是治疗NAFLD的关键化合物。SGF给药通过降低HFD喂养小鼠的体重和肝脏重量来减轻肥胖和脂肪肝。它还减轻了HFD诱导的胰岛素抵抗。更重要的是，SGF在体内和体外给药可显著减轻肝脏脂肪变性。小鼠肝组织的蛋白质组学分析鉴定了184种与SGF治疗相关的差异表达蛋白（DEP）。DEPs的生物信息学分析表明，SGF在NAFLD治疗中的主要作用是调节肝细胞的脂质代谢和能量消耗过程。这也表明ACOX1可能是SGF的潜在靶点，随后在体外和体内都得到了验证。结果表明，SGF抑制ACOX1活性，从而激活PPARα并上调CPT1A的表达。CPT1A表达增加促进线粒体β-氧化，导致肝细胞中脂质积聚减少。

结论

总之，我们的研究结果证实了SGF对NAFLD的保护作用，并揭示了调节脂质代谢的潜在分子机制。

图文摘要

【前言】

NAFLD是最常见的肝病，全球患病率约为25%。它通常与肥胖和糖尿病等代谢性疾病有关。NAFLD的范围从非酒精性脂肪肝和非酒精性脂性肝炎（NASH）到纤维化和肝硬化，甚至可以发展为肝细胞癌。目前，由于NAFLD的机制尚不清楚，且缺乏特效药，NAFLD药物治疗有限。脂质稳态失调是NAFLD的主要原因。调节脂肪酸的从头合成、摄取和储存以及脂质的分解代谢已被证明对减少肝脏脂肪变性有效。因此，靶向脂质代谢途径可能是治疗NAFLD的有效策略。

中药配方中含有多种对代谢性疾病有良好治疗作用的药物。在中国，中医药在NAFLD的治疗中发挥了重要作用。参葛方（SGF，上药制剂：Z20220016000）是上海中医药大学附属曙光医院专门研制的治疗NAFLD的中药，主要用于治疗NAFLD，具有良好的临床疗效。我们之前的研究已经验证了其对大鼠NAFLD的治疗作用，揭示了SGF在抑制肝脏脂质沉积中的作用。SGF的药用成分包括：丹参、葛根、女贞子、白术、片姜黄、垂蓬草。所有的草药都记载在《中国药典》中。丹参和葛根是中草药配方中的基础草药，长期以来被用于治疗心血管和代谢相关疾病。研究表明，丹参提取物丹参酮和丹参多糖可以在治疗NAFLD中发挥作用。葛根素可以通过调节PARP-1/PI3K/AKT信号通路和促进线粒体稳态来预防NAFLD。白术中提取的苍术Ⅱ可通过sn-1,2-DAG-PKCε信号通路改善肥胖诱导的胰岛素抵抗。垂盆草的黄酮可以通过天体代谢和抗氧化剂预防尼罗罗非鱼的NAFLD。然而，SGF的作用机制尚不清楚。

【结果部分】

1.UPLC-MS鉴定SGF提取物39种成分。

2.SGF减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖和脂肪肝。

3.SGF给药减轻HFD诱导的肝脂肪变性和胰岛素抵抗。

4.HFD喂养和SGF处理小鼠肝脏的无标记定量蛋白质组学。

5.DEP的生物信息学分析。

6.SGF抑制ACOX1活性而不是其表达。

7.SGF激活PPARα信号通路。

8.SGF对脂质积聚作用的抑制依赖于PPARα/CPT1A信号通路。

9.CPT1A抑制作用抵消SGF对NAFLD的治疗作用。

【结论与讨论】

总之，我们使用HFD诱导的脂肪肝小鼠模型验证了SGF的疗效，并通过定量蛋白质组学分析探索了SGF保护小鼠免受肝脂肪变性的潜在靶点。我们的结果表明，SGF通过抑制ACOX1激活PPARα信号传导，然后通过上调CPT1A促进线粒体脂肪酸β-氧化，从而抑制肝细胞脂质积聚和缓解肝脂肪变性。

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