再取重大进展！中山大学宋尔卫/苏士成合作最新Nature

新出现的数据表明，先前定义的非编码基因组可能编码结合人类白细胞抗原(HLA)的肽，作为隐性抗原刺激适应性免疫。然而，隐抗原在抗肿瘤免疫中的意义和作用机制尚不清楚。

2023年12月13日，中山大学宋尔卫及苏士成共同通讯在Nature在线发表题为“Tumour circular RNAs elicit anti-tumour immunity by encoding cryptic peptides”的研究论文，该研究利用HLA-I类(HLA-I)肽穹的质谱分析与人类乳腺癌样本的核糖体测序相结合，鉴定出HLA-I结合的隐性抗原肽，这些肽被肿瘤特异性环状RNA (circRNA): circFAM53B非典型地翻译。这些隐肽以抗原特异性的方式有效地引物初始CD4+和CD8+T细胞并诱导抗肿瘤免疫。在临床上，circFAM53B及其编码肽的表达与乳腺癌和黑色素瘤患者中抗原特异性CD8+T细胞的大量浸润和更好的生存率相关。

从机制上讲，circFAM53B编码的肽对HLA-I和HLA-II分子都具有很强的结合亲和力。在体内，在患有乳腺癌肿瘤或黑色素瘤的小鼠中施用由肿瘤特异性环状RNAs或其编码肽组成的疫苗，可诱导肿瘤抗原特异性细胞毒性T细胞的浸润增强，从而有效地控制肿瘤。总的来说，非规范翻译的环状RNAs可以驱动有效的抗肿瘤免疫，这表明利用肿瘤特异性环状RNAs的疫苗接种可能作为一种针对恶性肿瘤的免疫治疗策略。

另外，2023年12月5日，中山大学苏士成团队在Cell在线发表题为“Choroid plexus mast cells drive tumor-associated hydrocephalus”的研究论文，该研究通过单核RNA测序和空间转录组学，发现脉络膜丛中有一个独特的肥大细胞群，并且在TAH期间显著增加。遗传命运追踪和颅内肥大细胞特异性胰蛋白酶敲除表明，脉络膜丛肥大细胞(CPMCs)通过胰蛋白酶- PAR2-FoxJ1途径破坏脉络膜丛上皮的纤毛，从而增加脑脊液的产生。人脉络膜丛中也有肥大细胞。脑脊液中胰蛋白酶水平与TAH的临床严重程度密切相关。BMS-262084是一种胰蛋白酶抑制剂，能穿过血脑屏障，在体内抑制TAH，并在人多能干细胞源性脉络膜丛类器官模型中减轻肥大细胞诱导的上皮纤毛损伤。总之，该研究揭示了CPMCs的功能，并为TAH提供了一种有吸引力的治疗方法。

肿瘤细胞特异性表达的新抗原是肿瘤特异性抗原(TSAs)的主要来源，TSAs通过细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)诱导适应性抗肿瘤免疫。鉴定或筛选抗原肽是开发各种抗肿瘤免疫疗法的关键一步，包括肿瘤疫苗和工程T细胞疗法等。以前的工作主要集中在蛋白质编码基因组中的非同义突变来鉴定TSAs。然而，很大比例的人类癌症在蛋白质编码基因组中表现出较低的肿瘤突变负荷，只有一小部分突变的蛋白质编码基因具有足够的抗原性以引起免疫反应。因此，探索识别触发T细胞反应的肿瘤特异性抗原肽的替代方法对于有效的癌症免疫治疗至关重要。

该研究提供了证据，表明自然形成的环状RNA可以通过非典型翻译隐抗原肽而具有高度免疫原性。由于恶性细胞中环状RNA的丰度和特异性，环状RNA编码的肽不同于正常组织中普遍存在的线性RNA编码的肽。这强调了当前发现的重要性，即肿瘤特异性环状RNA能够在启动肿瘤抗原特异性T细胞的初始阶段引发抗肿瘤免疫反应，从而增强效应免疫细胞。然而，在自然临床条件下，肿瘤相关DCs的隐抗原呈递和T细胞启动可能会受到免疫抑制肿瘤微环境的阻碍，这可能会抑制抗原呈递细胞的募集、抗原捕获、成熟、抗原交叉呈递和淋巴结迁移。因此，使用由肿瘤特异性环状RNA编码的隐性抗原肽甚至环状RNA本身的治疗性疫苗策略可以促进抗原呈递并刺激适应性免疫，从而有效地控制肿瘤。

肿瘤中的circFAM53B是TSA候选物（图源自Nature）

该研究强调了利用肿瘤特异性环状RNA开发有效的基于抗原的癌症疫苗(包括肽疫苗和环状RNA疫苗)的治疗潜力。然而，由于T细胞运输、浸润和活化的缺陷也会导致肿瘤免疫逃避，促进肿瘤进展，因此需要进一步研究评估治疗性circRNA癌症疫苗是否可以单独或与其他抗癌免疫疗法联合治疗，以获得最佳的临床效益。

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06834-7