“肿瘤”新靶点！类器官鼻祖“Hans Clevers”团队最新研究发布|治疗|内分泌|小细胞|靶向化疗药物

“肿瘤”新靶点！类器官鼻祖“Hans Clevers”团队最新研究发布

2023-12-12 17:45:27　来源: 转化医学网

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作者：Sophia

导读：神经内分泌肿瘤（NER）包括高分化神经内分泌肿瘤（NET）和低分化神经内分泌癌（NEC）。NENs患者的治疗选择有限，部分原因是缺乏准确的模型。

12月1日，类器官鼻祖“Hans Clevers”团队在期刊《Cancer Cell》发表题为“Druggable growth dependencies and tumor evolution analysis in patient-derived organoids of neuroendocrine neoplasms from multiple body sites”的研究论文，研究确定了一个可成药的肺部NET亚型的脆弱性，强调了这些患者来源的肿瘤类器官（PDTOs）模型的实用性。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00398-7#secsectitle0020

研究背景

神经内分泌肿瘤（NEN）是相对罕见的肿瘤，生长缓慢，具有神经内分泌分化的特征，在肺和胃肠胰系统中发病率最高，包括两种不同的实体：神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC），后者是低分化、高级别肿瘤，中位预期寿命不足1年。NEC可进一步细分为小细胞NEC和大细胞NEC。然而，一些神经内分泌瘤可能具有侵袭性且难以治疗。目前尚无法预测哪些肿瘤会变得具有侵袭性。

小细胞NEC最常见于肺部，小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，并且比其他NEC研究得更深入。大细胞NEC（LCNEC）在胃肠胰（GEP）中更为常见。无论组织部位，治疗LCNEC患者的指南仍然很初级。SCLC的治疗指南是否适用于LCNEC患者，目前尚不清楚。

研究进展

为了生成未被充分研究的 NEN 亚型的 PDTO 模型，获得接受手术切除或 NET 或 LCNEC 活检的患者的组织样本，进行酶消化，并将所得细胞悬液包埋在基底膜提取物（BME）中并浸没在培养基中。当PDTOs形成时，它们被扩增并用于下游分析（图1A）。

NET 和 LCNEC 患者来源的肿瘤类器官（PDTOs）的建立

研究生成了一组 11 个 LNET（肺 NET）和 6 个 LCNEC PDTO 系，以及 9 个小肠 NET （SINET）的短期 PDTO 培养物（最多第 4 代）。我们还进一步表征了LCNEC PDTO，LCNEC4，在我们实验室之前的一项研究中生成和报告。所有LCNEC和LNET PDTO在培养物中均显示出长期生长（图1B）。通过针刺活检建立了一条源自原发性未知转移的细胞系 mLCNEC23（LCNEC23 转移），显示了从少量患者材料中建立 LCNEC PDTO 的可行性。多位病理学家证实了本研究中包含的样本的 NET 或 LCNEC 诊断。NEN PDTOs显示出多种形态，从致密结构到葡萄状细胞簇（图1C）。与恶性肿瘤和增殖的差异一致，LCNEC PDTOs很容易建立（75%;6/8），而LNET PDTOs的估计成功率为37%（11/30;生长超过4次传代或1年））。

研究结果

本研究，我们从肺神经内分泌瘤中建立患者来源的肿瘤类器官（PDTOs），并从一种未被充分研究的 NEC 亚型，即大细胞神经内分泌癌（LCNEC）中衍生出 PDTO，该亚型起源于多个身体部位。PDTOs维持亲本肿瘤的基因表达模式、肿瘤内异质性和进化过程。通过假设驱动的药物敏感性分析，我们将 ASCL1 确定为 LCNEC 对 BCL-2 抑制剂治疗反应的潜在生物标志物。此外，我们发现肺NET PDTO对EGF的依赖性。与这些发现一致，我们发现，在一个独立的队列中，大约 50% 的肺神经内分泌瘤表达 EGFR。总之，研究确定了肺部神经内分泌瘤子集的可操作漏洞，强调了这些 PDTO 模型的实用性。