Cell子刊：吴江维/李晓苗团队证实，生酮饮食减肥的关键在于GDF15

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肥胖的流行导致代谢性疾病、心血管疾病甚至癌症的健康负担增加，影响着全球超过9亿人。因此，肥胖对人类健康构成了巨大威胁，并给公共卫生系统带来了沉重的负担。由于运动干预的效果不佳以及抗肥胖药物的安全性问题，饮食调整已被提出作为肥胖管理的有效策略和基石。

在过去的几十年里，人们投入了大量精力探索各种碳水化合物、蛋白质和脂肪水平的宏观营养成分，以及间歇性禁食等热量限制手段。然而，没有一种适用于所有肥胖症管理的饮食。重要的是为个体量身定制饮食建议并优化依从性。

生酮饮食（ketogenic diet，KD）是一种高脂肪、高蛋白质和极低碳水化合物（或无碳水化合物）的饮食模式，已成为肥胖管理的替代选择。

生酮饮食已被证实是一种成功的饮食方法，在过去十年中迅速引起了研究关注。它增加了循环系统中的酮体，可作为葡萄糖的替代能源。在小鼠中，生酮饮食已被证明可以降低血糖，提高胰岛素敏感性，甚至提高寿命和“健康跨度”。

而在人类中，自20世纪70年代以来，生酮饮食已被用于减少癫痫患者的发作。目前，生酮饮食正在评估用于多囊卵巢综合征、多囊肾病、慢性疼痛、神经退行性疾病、流感病毒感染、癌症等疾病的治疗，以及作为普通个人或专业运动员的营养方法。在这些多功能中，生酮饮食对肥胖管理的有益影响吸引了大量关注和许多追随者，然而，其潜在机制目前仍然不清楚。

2023年12月5日，西北农林科技大学吴江维课题组联合西京医院内分泌科李晓苗课题组，在Cell Metabolism期刊发表了题为：GDF15 is a major determinant of ketogenic diet-induced weight loss 的研究论文 【1】 。 该研究表明GDF15是生酮饮食诱导的体重减轻的主要决定因素，并进一步揭示了其作用机制。

该研究表明，生酮饮食降低了人类、猪和小鼠的能量摄入和体重，并伴随着循环GDF15水平的升高。 在GDF15或其受体GFRAL敲除的小鼠中，生酮饮食的这些有益代谢效应消失了，表明了GDF15-GFRAL信号通路在生酮饮食介导的体重减轻中起着重要作用。

该研究还证明了生酮饮食诱导的GDF15源于肝脏PPARγ的激活。生酮饮食对肥胖管理的有益效果在肝脏Pparγ敲除小鼠中显著降低，而这可以通过AAV递送的Gdf15基因过表达或重组GDF15蛋白显著恢复。

总的来说，这项研究揭示了以前未探索的GDF15依赖机制，该机制是生酮饮食介导的肥胖管理的基础。

生长分化因子15（GDF15） 是转化生长因子β（TGF-β）超家族的一个独特成员，于20世纪90年代末被多个实验室首次鉴定。在广泛的细胞应激（例如肥胖、心脏和肾脏衰竭、慢性肝病和各种癌症）和线粒体疾病中，GDF15的循环水平显著升高，被广泛认为是一种有潜力的生物标志物。GDF15的表达可以在多种组织（例如肝脏、肾脏、肠道和胎盘）中受到多种不同刺激诱导。

在肥胖诱导条件下，通过转基因过表达GDF15或使用药物激活GDF15可改善代谢参数，因此，GDF15成为肥胖预防和治疗的新靶点。 其同源受体GFRAL于2017年底被鉴定。这些突破性发现激发了人们探索GDF15的调节及其在肥胖治疗中的热情。

GDF15的一个特征是抑制食物摄入，多项研究反复表明，生酮饮食的动物的食物摄入量减少，这表明GDF15与生酮饮食的肥胖管理之间存在潜在联系。

在这项研究中，研究团队探讨了GDF15在生酮饮食介导的体重减轻和相关有益代谢效应中的作用。

该研究显示，生酮饮食可诱导循环GDF15的轻度升高，从而抑制能量摄入并减少体脂量。使用Gdf15 −/− 或Gfral −/− 小鼠模型，证明了GDF15-GFRAL轴对生酮饮食带来的体重减轻效果至关重要。该研究还进一步证实了生酮饮食诱导的GDF15源于肝脏PPARγ的激活。生酮饮食对肥胖管理的有益效果在肝脏Pparγ敲除小鼠中显著降低，而这可以通过AAV递送的Gdf15基因过表达或重组GDF15蛋白显著恢复。总的来说，这些研究结果揭示了生酮饮食对肥胖管理的效果依赖于GDF15。

而在2022年2月，吴江维教授团队在PLOS Biology期刊发表了题为：Camptothecin effectively treats obesity in mice through GDF15 induction 的研究论文【2】。

该研究发现并证实抗癌药喜树碱能够促进GDF15表达水平，从而抑制小鼠的食物摄入，发挥抗肥胖作用。这项研究为开发抗肥胖药物提供了一条有希望的新途径。

西北农林科技大学博士研究生卢军锋、已毕业硕士朱梦清、夏博副教授及西京医院内分泌科张娜娜医生为论文共同第一作者，西北农林科技大学吴江维教授、西京医院内分泌科李晓苗主任为论文共同通讯作者。

论文链接：

1. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.11.003

2. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001517