以发热为首发症状的侵袭性NK细胞白血病

作者 | 杜永光

单位 | 河南大学淮河医院

前 言

侵袭性NK细胞白血病（ANKL）是一种罕见的起源于NK细胞的恶性淋巴组织增生性疾病，WHO将其归类于大颗粒淋巴细胞白血病其中的一种类型。主要发生于年轻人群，中位发病年龄39岁[1]。与EBV感染高度相关，起病急、预后差、死亡率高。目前无统一的诊断标准和治疗方法。确诊需要依赖患者临床表现、细胞形态、免疫表型及分子生物学综合考虑，还需与多种T细胞和NK细胞淋巴瘤鉴别[2]。

案例经过

患者，男性，56岁。主诉：发热7天。

现病史：7天前患者无明显诱因出现发热，最高体温38.5℃，无咳嗽、咳痰，无胸闷、气短，无腹痛、腹泻，无头晕、头痛，无黑懵、心悸等伴随症状。就诊当地县医院，查胸部CT提示：支气管炎；左侧胸膜增厚。腹部彩超提示：肝囊肿、胆囊炎、脾大。给予输液治疗，效果不佳，仍反复低热，现为求进一步诊治，就诊我院，门诊以“发热”为诊断收入呼吸科。患者自发病以来，神志清、精神可，大小便正常，体重1月内减少5Kg。

既往史、个人史、家族史均无特殊。

查体：神志清、精神可，右侧颌下触及浅表性淋巴结，无压痛、活动度良好，听诊双肺呼吸音低，腹部抵抗力较大，余无异常。

入院后实验室检查如下

血常规：

凝血功能：

常规生化：

从初步实验室结果来看：患者血常规提示白细胞总数增高、淋巴细胞比例和绝对值明显增高，轻度贫血、血小板偏低，散点图提示成熟淋巴细胞区域散点明显增多。当时我考虑可能是淋巴细胞增殖性疾病，慢性淋巴细胞白血病的可能性大。但还需要涂片镜检来确认。

但镜检时，却发现患者大多数的淋巴细胞胞浆中都有较多的紫红色颗粒，而且有些淋巴细胞胞体有拖尾的特点（如下图）。

外周血 瑞吉氏染色 10*100倍

结合患者有发热、贫血、颌下淋巴结大、脾大、中性粒细胞百分比和绝对值都低，乳酸脱氢酶高，肝功能指标也异常等。这样的话患者有可能是个大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）。随后，我与临床医生进行了沟通，建议请血液科会诊。之后患者经血液科会诊后，转入血液科完善了骨髓穿刺及相关检查。

骨髓涂片提示：取材无小粒、无巨核，油滴+，增生活跃（+）。粒系、红系比例低，淋巴细胞比例明显增高，占59%，为成熟淋巴细胞，大多数胞浆内可见较多的较粗大的紫红色颗粒。可见噬血细胞，吞噬血小板、红细胞、粒细胞等。（如下图）

骨髓 瑞吉氏染色 10*100倍

流式免疫表型：提示有占有核细胞58.7%的异常表型的NK细胞。

骨髓活检：不除外大颗粒淋巴细胞白血病

突变基因：

腹部CT：

腹部、泌尿系彩超：

甲状腺、淋巴结彩超

铁蛋白：

依据患者年龄、急性病程、持续高热、脾大、肝功能异常、凝血功能异常、铁蛋白明显增高、乳酸脱氢酶增高、血细胞减少、外周血及骨髓出现比例高的大颗粒淋巴细胞、噬血细胞、流式免疫表型提示异常NK细胞等特点，综合诊断为侵袭性NK细胞白血病。患者及家属拒绝进一步治疗，主动出院。

案例分析

回顾整个诊断过程，患者以常见的发热症状为主诉入院，外院的影像检查提示支气管炎可能，彩超提示肝囊肿、胆囊炎。据此，临床医生初步判断患者可能是肺炎等原因引起的发热。但患者有脾大、浅表淋巴结肿大以及近期体重的明显减少，这些异常体征仅用感染原因并不能完全解释。

随后的实验室检查中，白细胞以及淋巴细胞比例和绝对值的明显增高，触发血常规复检规则，进而涂片镜检发现大颗粒淋巴细胞的形态特点，提示患者淋巴瘤的可能，而发热、体重减少也符合淋巴瘤常见的B症状。

至此，患者疾病线索浮出水面。随后，从后续的完善检查中，流式免疫表型证实了大颗粒淋巴细胞来源于NK细胞，且表型异常，另外患者有：1.发热超过38.5℃，持续超过7天；2.脾大；3血细胞减少；4.骨髓中发现噬血细胞；5.铁蛋白≥500ug/L。

虽然患者未做NK细胞活性和SCD25检查，但仍满足了噬血细胞综合征8条诊断标准中的5条。再结合患者临床表现以及其他检查，最终给出了侵袭性NK细胞白血病合并噬血细胞综合征的诊断。

侵袭性NK细胞白血病临床表现：病情常呈爆发性，进展急骤，以B症状（尤其是发热）和广泛多器官的受累为主，容易累积外周血、骨髓、肝脾、淋巴结等部位。可能发生弥散性血管内凝血（DIC）、噬血细胞综合征、肝功能不全和多脏器衰竭[3]。

实验室检查特点：白细胞可表现为增多或减少，以淋巴细胞为主，粒细胞减少，可出现贫血及血小板减少，肝功能异常，铁蛋白及乳酸脱氢酶通常增高，EBV-DNA检测常阳性。

外周血和骨髓形态特点：可见大颗粒淋巴细胞，胞体不规则，有拖尾现象，胞浆可见粗大的紫红色颗粒，胞核圆形、椭圆形或不规则形，染色质聚集。骨髓中常可见噬血细胞。

免疫表型特点：典型的流式免疫表型为：sCD3-、CD5-、CD16+/-、CD56+、CD57-，并且不表达B细胞和髓系特异性标志抗原，无TCR和IGH重排[2]。

鉴别诊断：需与以下疾病鉴别诊断。

01

T大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）：该病占大颗粒淋巴细胞白血病的85%，临床过程呈惰性，进展缓慢。老年人多见，中位诊断年龄约60岁。血象表现为大颗粒淋巴细胞持续增多，并可伴有贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。常伴自身免疫现象，如纯红再障、类风湿性关节炎等，可有肝脾肿大，淋巴结肿大罕见。典型免疫表型为CD3+、CD8+、CD57+、CD16+、TCRαβ+、CD4-、CD56-[1]。

02

NK细胞慢性淋巴增生性疾病（CLPD-NK）：该病约占大颗粒淋巴细胞白血病的5%，中位发病年龄60.5岁，临床表现为持续性的大颗粒淋巴细胞增多，可有贫血，一般无发热及肝脾、淋巴结肿大表现[1]。病情进展缓慢，呈惰性临床过程，表现常持续6个月以上，EBV检测多为阴性，CD56弱阳性或阴性。预后多良好，极少数会转化为侵袭性NK细胞白血病[2]。

03

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）：是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤，常侵犯鼻腔、硬腭以及口咽等中线部位。鼻内好发于鼻腔、鼻咽、鼻窦，鼻外好发于皮肤、睾丸、肠道，外周血和淋巴结受累较罕见。发病与EB病毒感染相关，具有进展快、侵袭性强、预后差的临床特点[4]。

治疗方面：ANKL目前没有统一的化疗方案，常规化疗方案难以在ANKL患者中产生持久效应，即使达到CR疗效，如果不进行进一步治疗，尤其是异基因造血干细胞移植，总生存期仍较短，所以在确诊后应尽早行造血干细胞移植，以提高生存率[3]。

总 结

由于ANKL临床罕见，缺乏统一的诊断标准，检验人员应掌握其临床特征、外周血和骨髓淋巴细胞形态特点、流式免疫表型及相关影像学检查，尽早帮助临床诊断，尽早治疗，对改善患者的临床结局有重大意义。

参考文献

[1]周剑峰,孟凡凯.大颗粒淋巴细胞白血病的诊断及治疗[J].中国实用内科杂志,2015,35(02):107-109.

[2]杨莹,张欣,廖红艳.流式免疫表型分析在11例侵袭性NK细胞白血病中的诊断价值分析[J].重庆医科大学学报,2023,48(07):793-797.

[3]廖怡,何合胜,魏元凤等.侵袭性NK细胞白血病的临床特点分析[J].中国实验血液学杂志,2023,31(04):1026-1031.

[4]李其辉,杨萍,王继军等.结外NK/T细胞淋巴瘤患者的临床特征及预后分析[J].中国实验血液学杂志,2021,29(01):86-90.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼