南京中医药大学柳忠全课题组Green Chem.：电化学促进的饱和C(sp3)-H键选择性氯代

导语

惰性C(sp3)-H键的高度选择性官能团化具有广阔的应用前景，目前尽管已经报道了一些方法，但依然有一个重大的难题尚未解决，那就是如何安全高效地放大生产？近日，南京中医药大学柳忠全教授课题组报道了一种利用电化学策略实现了脂肪族次甲基和苄位C(sp3)-H键选择性氯代/溴代的新方法。该方法在很大程度上解决了远程饱和C-H键选择性官能团化研究领域中的这个难题。相关研究成果发表于近期的Green Chemistry（DOI: 10.1039/d3gc03849a）。

前沿科研成果

电化学促进的饱和C(sp3)-H键选择性氯代

C(sp3)-H键广泛存在于自然界的众多有机化合物中，高效地实现C(sp3)-H键尤其是惰性C(sp3)-H键的选择性活化，并安全高效地放大生成以便工业化，始终是化学家们致力追求的目标。而C(sp3)-Cl键广泛存在于天然产物和药物分子中，现有研究证明从中药和海洋生物中所分离得到的部分含有氯原子的天然产物具有非常优良的生物活性，这对新型药物的发现具有非常重要的启示作用。C(sp3)-Cl键能通过便捷的方法转变为其他的官能团，在有机合成中具有重要的作用。为此，将氯原子引入有机分子中的合成方法一直以来都备受化学家们的关注，而通过自由基途径进行饱和C-H的氯化是一种高效的策略。

在过去几十年里，C(sp3)-H键的选择性氯化取得了非常大的进展。传统上，饱和烷烃的氯化往往采用有毒的氯气作为氯源，选择性差(Scheme 1a)；而Wohl-Ziegler 卤化和相关的自由基C(sp3)-H键卤化底物局限于相对富电子的苄位芳烃和烯丙位化合物(Scheme 1b)；Hoffmann-Löffler-Freytag类型的反应往往需要底物预官能团化并且往往经过自由基迁移得以实现(Scheme 1c)。近年来，又有几例工作报道了饱和C(sp3)-H键的选择性氯代的方法(Scheme 1d)，但往往需要当量的高价碘氧化剂BIN3(危险，易爆炸)参与或使用不稳定的自由基前体，使得反应依然存在有选择性差，底物耐受性差或难以放大等缺点。总之，C(sp3)-H键选择性官能团化领域面临的一个重大难题是：目前仍然没有任何一种方法能安全高效地放大生产。为了解决该难题，该课题组展开了此项研究。南京中医药大学柳忠全教授课题组一直致力于发展绿色高效的有机合成新策略的研究，课题组基于之前在饱和C(sp3)-H键选择性官能团化和电化学等方面的研究经验(Green Chem.2017, 19, 5230-5235; Green Chem.2018, 20, 588-592; Green Chem.2018, 20, 3432-3435; ACS Catal.2020, 10, 6603-6612; Org. Lett.2021, 23, 3207-3210; J. Org. Chem.2022, 87, 3286-3295.)，利用电化学的策略探索并发展了饱和C(sp3)-H键选择性氯化的方法(Scheme 1e)，该方法条件温和，使用廉价易得的N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)作为氢原子转移催化剂，当量的浓盐酸作为氯源，反应在未分隔池中进行，绿色安全，并能够顺利地放大到百克甚至公斤级生产。

(图片来源:Green Chem.)

首先，作者使用苯甲酸异戊酯作为模板底物对反应条件进行优化(Table 1)。发现使用10 eq.的浓盐酸作为氯源，石墨毡(GF)作为阳极，铂片(Pt)作为阴极，使用NHPI作为HAT催化剂，四乙基四氟硼酸铵作为电解质，恒流10 mA，能够以65%的收率获得三级碳的氯代产物。接下来，作者对反应条件进行了细致的优化，发现当反应电流过低或过高，以及浓盐酸的当量过多或者过少时，反应收率影响较为明显。使用氯化钠代替浓盐酸作为氯源，反应较差。使用石墨毡作为反应阴、阳极时，反应收率较使用铂片收率较低，为了后续反应放大的考量，作者对GF作为反应电极条件进行了进一步细致的优化，发现电极的有效使用面积和反应浓度对收率和法拉第效率的影响较为明显。当反应没有电流通过时无反应，而在氮气氛围下反应较差。故作者确定了GF(+)/Pt(-)作为反应电极最佳反应条件下的收率为79%，而使用GF(+)/GF(-)作为反应电极最佳条件下的收率为73%。

(图片来源:Green Chem.)

紧接着，作者在最佳反应条件下对底物官能团的耐受性和位点选择性进行了考察，发现该条件下能够耐受多种官能团(如各种取代芳烃和杂环芳烃、环状烷烃、苯磺酸、N-烷基邻苯二甲酰亚胺等)，能够以46~88%的收率获得相应的氯代产物，对于兼具多个反应位点的底物，反应优先发生在空间位阻相对较小或者相对富电子的三级碳位置，值得注意的是，对于富电子芳烃，反应优先在芳环上进行。

(图片来源:Green Chem.)

接下来，为了考察该方法的实用性，作者又选取了一些活性天然产物和药物分子(如1,4-桉叶素、青蒿素、非诺贝特衍生物、丙磺舒衍生物、异己酸睾酮等)，发现通过微调反应条件均能以中到良好的收率获得相应的氯代产物。作者对青蒿素的产物进行了单晶衍射，进一步验证了该产物的空间结构，反应主要在青蒿素的C-6位进行，构型单一。

(图片来源:Green Chem.)

有趣的是，作者通过调控反应条件实现了饱和C(sp3)-H键选择性溴化(Scheme 3)。为了验证该方法对有机合成的应用价值，作者对该反应进行了相应的放大化实验和产品的衍生化(Scheme 4)。作者分别使用青蒿素和苯甲酸异戊酯进行了相应的10 g、100 g级规模的放大化实验，收率良好，并分别能以85%、83%的收率回收NHPI。值得注意的是，放大反应均使用的是廉价的石墨毡作为反应电极。利用现有报道的方法，作者分别以优良的收率实现了氯代产物的叠氮化、羟基化、烯烃、氟代、碘代和氘代。

(图片来源:Green Chem.)

为了进一步确认反应机理，作者对该反应进行了相应的循环伏安实验(Scheme 5A)，结果发现，NHPI在酸性条件下氧化电位从1.94 V降到了1.77 V，虽然要比碱性条件下要高(吡啶下NHPI的氧化电位约为1.44 V)，但是NHPI在酸性或碱性条件下都比中性条件下容易氧化。基于前人研究报道和以上的实验结果，作者提出了一种可能的反应机理(Scheme 5B)。首先，氯离子在阳极失电子氧化成氯自由基，然后产生Cl2。与此同时，NHPI在阳极失电子氧化和去质子化形成PINO自由基，紧接着PINO与底物发生HAT转化成相应的烷基自由基和NHPI，随后烷基自由基攫取中Cl2的氯原子得到相应的氯代产物和氯自由基，而在阴极上主要发生析氢和氯自由基的还原。

(图片来源:Green Chem.)

总结：

总之，柳忠全教授课题组在很大程度上解决了惰性饱和C-H键远程选择性官能团化领域中的一个难题，开发了一种利用电化学策略在温和条件下实现脂肪烷烃和苄位饱和C(sp3)-H键的选择性氯代方法，该反应成本低(石墨毡作为反应电极，浓盐酸作为氯源，廉价易得的NHPI作为催化剂)，无需额外的金属催化剂或者氧化剂的参与，绿色安全，反应能够兼容多种化学官能团，收率优异，具有优良的位点选择性，对于复杂的天然产物和活性药物分子(如：青蒿素、异己酸睾酮等)均能以中到良好的收率获得相应的氯代化合物。同时，该反应能够顺利地实现百克级规模化放大，并且能高收率地回收催化剂NHPI，具有良好的实用性，为惰性饱和C-H键的选择性活化研究从实验室迈向工业化应用打开了一扇门。

该项研究工作的第一作者为南京中医药大学药学院博士研究生赵建友，柳忠全教授为该项工作的唯一通讯作者，南京中医药大学为唯一通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金的大力支持，相关技术成果已经提交专利申请。

论文信息：

An Electrochemical Chlorination of Least Hindered Tertiary and Benzylic C(sp3)-H Bonds

Jianyou Zhao, Jiatai Zhang, Pengkai Fang, Jintao Wu, Fan Wang and Zhong-Quan Liu*

Green Chem.2023, DOI:10.1039/d3gc03849a

课题组简介

柳忠全教授课题组隶属于南京中医药大学药学院，主要研究方向为物理有机化学、有机自由基化学和绿色化学，课题组自成立以来一直致力于发展绿色高效的物质转化新方法。课题组现有老师和学生18人，承担国家自然科学基金面上项目、南京中医药大学中药学一流学科开放课题基金等项目多项，课题组在Chem. Soc. Rev.; Angew. Chem. Int. Ed.；Acs. Catal.; Green Chem.; Chem. Sci.; Org. Lett.; Adv. Synth. Catal.等国际权威期刊上发表论文90余篇。

教授简介

柳忠全，教授，博士生导师。于兰州大学获得学士、硕士、博士学位，随后在牛津大学、南洋理工大学访学，2009年任职于兰州大学，2014年受聘为教授，博士生导师，2017年全职到南京中医药大学工作。长期从事有机自由基化学、药物合成化学以及绿色化学研究，迄今以第一作者或通讯作者在国际顶尖化学期刊Chem. Soc. Rev.; Angew. Chem. Int. Ed.上发表SCI 90余篇，IF大于5.0的论文40余篇；H因子33；10篇论文引用过百，其中一文(Org. Lett.2014, 16, 382)入选2014年中国百篇最具影响国际学术论文。2015年获美国化学会ACS Membership Award。连续入选爱思唯尔2020、2021、2022年中国高被引学者榜单。主持6项国家自然科学基金项目。

主要研究方向：主要从事绿色药物合成研究方向，通过模拟生物体系电子转移过程，开发绿色高效的天然产物/药物合成及物质转化新方法；并对量丰天然产物进行结构修饰和改造，建立新结构小分子资源库，针对重大疾病开发疗效显著的创新药物。

邀稿

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