学术大爆发！颜宁院士再发重磅文章

电压门控钙(Cav)通道介导Ca2+内流响应膜去极化，在多种生理过程中发挥关键作用。Cav通道功能障碍或异常调节可导致危及生命的后果。几十年来，以Cav为靶点的药物已被临床用于治疗心血管和神经疾病。

2023年12月7日，清华大学/深圳医学科学院颜宁团队在Channels在线发表题为“Structural biology of voltage-gated calcium channels”的综述文章，本文综述了Cav通道结构的最新进展。高分辨率结构极大地促进了对Cav通道的工作和疾病机制的理解，揭示了其调节的分子基础，并阐明了代表性药物和毒素的作用模式(MOAs)。Cav通道结构研究的进展为未来针对Cav通道病变的药物发现奠定了基础。

另外，2023年11月30日，清华大学/深圳医学科学院颜宁团队在Channels在线发表题为“A structural atlas of druggable sites on Navchannels”的综述文章，该综述将概述Nav通道结构药理学的最新进展，包括配体结合Nav通道的结构图谱。这些发现为未来的药物开发奠定了重要的基础。

Cav通道构成一组完整的膜蛋白，促进Ca2+的选择性流入，Ca2+是参与许多细胞事件的第二信使，在膜去极化时进入细胞质。这些蛋白表现出不同的组织分布，并在广泛的生理过程中发挥关键作用，包括肌肉收缩、神经递质释放、激素分泌和细胞死亡。在哺乳动物中，根据α1亚基的序列相似性，将Cav通道的十个主要亚型分为Cav1 (Cav1.1-Cav1.4)、Cav2 (Cav2.1-Cav2.3)和Cav3 (Cav3.1-Cav3.3)三个亚科。顾名思义，Cav通道的打开受膜电位的调控。Cav1和Cav2被认为是高压激活的Ca2+(HVA)通道，因为它们在更去极化的膜电位下被激活。相比之下，Cav3通道形成了低压激活Ca2+通道(LVA)的一个子集，可以在仅略高于静息膜电位的去极化时激活，并且在某些情况下，甚至可能需要调节超极化来启动。

Cav通道的分类、药理学和拓扑结构（图源自Channels）

Cav通道功能障碍与一系列疾病有关，包括心律失常、原发性醛固酮增多症、共济失调、偏头痛、认知异常和自闭症。例如，抑制心血管L型Cav通道（LTCCs)的小分子药物，如1,4-二氢吡啶(DHP，如硝苯地平)、苯并噻唑类药物(如地尔硫卓)和苯烷基胺(如维拉帕米)，在临床实践中已被广泛用于治疗高血压和心律失常。同时，来自蜘蛛、蛇和海洋生物的肽毒素选择性地结合到离子通道的特定区域，历史上被用来研究亚型特异性抑制作用。为了精确理解Cav靶向药物的作用模式(MOAs)，需要对药物结合通道的结构进行阐明，这是一个艰巨的挑战，最终由于单粒子冷冻电子显微镜(cryo-EM)的分辨率革命而被克服。

Cav通道的亚基架构（图源自Channels）

Cav通道的成孔α1亚基表现出几乎相同的拓扑结构，大约2000个残基排列成4个同源重复序列(指定为I-IV)，每个重复序列包含6个跨膜螺旋(S1-S6)。来自所有四个重复序列的S5和S6片段共同包围了中央孔结构域(PD)，形成了Ca2+离子选择性通过细胞膜的特定途径。同时，每个重复序列中的S1-S4片段构成电压感应域(VSD)，其中S4片段携带重复带正电荷的残基(精氨酸或赖氨酸)作为门控电荷。四组VSD以畴交换的方式围绕PD，协同耦合膜电位的波动和离子传导的孔门控。

VSD的结构（图源自Channels）

核心α1亚基对于Cav3通道的自主功能是自给自足的，而Cav1和Cav2亚家族则需要辅助的细胞外α2δ和细胞内β亚基来实现适当的膜运输和生理功能。专门用于骨骼肌的Cav1.1通道也与跨膜γ亚基相关，与Cladin具有相同的折叠模式。在Cav1和Cav2亚家族中，α1亚基通过胞外片段与α2δ亚基相互作用，而β亚基则在细胞质侧相互作用。哺乳动物α2δ基因CACNA2D1~D4分别编码细胞外亚基α2δ-1~−4。这些基因产物最初是α2δ亚基的前蛋白，经过翻译后蛋白水解形成成熟的α2和δ蛋白。尽管如此，由于在蛋白水解裂解之前形成亚基间二硫键，这两种蛋白质仍然相互连接。成熟的α2δ亚基是高度糖基化的蛋白，有助于将α1亚基运输到细胞膜，增强通道表达，调节通道特性。此外，β亚基的四种亚型β1-β4具有多种剪接异构体，参与通道运输，调节门控特性，并与细胞内信号分子相互作用。亚基成分的具体分类取决于Cav通道的特定类型及其所在的特定组织或细胞类型。

内源性成分调制Cav通道的结构基础（图源自Channels）

获得Cav通道的精确三维结构为揭示其工作机制和推进药物发现奠定了基础。本课题组于2015年首次报道了Cav通道的冷冻电镜结构。此后，Cav通道的各种亚型以及与小分子和肽配体的复合物已被广泛表征。本文将对Cav通道的结构结构和药理学方面的最新进展进行综述，旨在促进未来的生理学研究和创新药物的开发。

参考消息：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19336950.2023.2290807