CDK4/6抑制剂研究新进展，SABCS揭晓最终OS谜底

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2023年SABCS大会公布MONARCH-3研究最终OS结果。

CDK4/6抑制剂的问世标志着HR+/HER2-乳腺癌进入精准靶向治疗时代，CDK4/6抑制剂联合内分泌成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（不合并内脏危象）患者的标准一线治疗选择。目前不同CDK4/6抑制剂相关研究中，总生存期（OS）获益证据存在较大差异，然而在临床实践中，OS获益对于CDK4/6抑制剂用药选择是重要考量因素。本次SABCS大会上有诸多CDK4/6抑制剂相关研究惊艳亮相，备受领域学者重点关注。其中MONARCH-3研究晚期一线未达到OS阳性结果，也让领域学者对于CDK4/6抑制剂的无进展生存期（PFS）获益能否转化为OS获益这一问题产生了进一步的思考。

HR+/HER2-晚期乳腺癌实现OS显著获益面临诸多挑战

晚期乳腺癌通常不可治愈，OS作为评估肿瘤治疗效果的金标准，延长OS已经成为晚期乳腺癌的主要治疗目标。HR+/HER2-是乳腺癌中最常见的亚型，HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗走过了漫长的探索之路，从上个世纪80年代问世以来，改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌的预后。但遗憾的是，一项法国真实世界研究数据表明，自2008年到2016年以来，来自法国18家癌症中心的HER2+晚期乳腺癌患者的OS观察到显著改善，但HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的OS却无任何改善趋势[1]。即便进入CDK4/6抑制剂时代，罕有药物能带来显著的OS获益。

HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在临床试验中接受初始内分泌治疗后通常需要多年随访OS，因此往往只能观察到PFS的改善，但是监管部门、工业界和医学界一直没有放弃对OS的追求。尽管PFS已成为肿瘤临床试验中具临床意义的终点，但PFS的统计学显著改善并未始终如一地转化为OS获益。目前CDK4/6抑制剂在晚期一线的PFS获益得到临床研究一致性证实[2-5]，但是PFS的统计学显著改善并不总是能转化为OS的统计学显著改善，在HR+/HER2-晚期乳腺癌临床研究中实现OS的显著获益面临诸多挑战。

图1. CDK4/6抑制剂在晚期一线的PFS

三大CDK4/6抑制剂OS结果均已公布

瑞波西利获NCCN指南I级推荐

在CDK4/6抑制剂III期临床研究中，哌柏西利的PALOMA系列研究、瑞波西利的MONALEESA系列研究，阿贝西利的MONARCH系列研究，近年陆续公布了OS结果。同样是CDK4/6抑制剂联合治疗模式，相似的PFS获益，OS结果却有所不同。

01

哌柏西利

PALOMA-2研究是一项哌柏西利联合来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的随机双盲III期临床试验。2022年ASCO大会上报道的数据显示，截止2021年11月15日，中位随访90个月时，哌柏西利+来曲唑组对比安慰剂+来曲唑组治疗绝经后患者的mOS分别为53.9个月和51.2个月（HR=0.956；95%CI 0.777-1.177），两组的OS在数值上显示出一定程度的延长，但未达到统计学差异（单侧P值=0.3378）。排除无法接受随访的患者后进行的敏感性分析结果显示，哌柏西利组和安慰剂组的mOS分别为51.6个月和44.6个月（HR=0.869；95%CI 0.706-1.069）。在无病间隔期（DFI）≥12个月的患者中，哌柏西利组（n=179）和安慰剂组（n=93）的mOS分别为66.3个月和47.4个月（HR=0.728；95%CI 0.528-1.005）[6]。

图2. PALOMA-2研究的OS更新结果

02

阿贝西利

本次SABCS大会上报道了MONARCH-3研究的最终OS结果，披露的数据显示，在中位随访时间8.1年时，与非甾体芳香酶抑制剂（NSAI）单独治疗相比，阿贝西利联合NSAI治疗在数值上延长了OS，意向性治疗（ITT）组的mOS分别为66.8个月和53.7个月（HR=0.804；95%CI 0.637-1.015），OS改善13.1个月；在内脏疾病亚组中，mOS分别为63.7个月和48.8个月，OS改善14.9个月，然而遗憾的是，尽管获得了OS的延长，但差异未达到统计学显著性（P=0.0664）。根据之前公布的OS结果，曲线在前两年出现交叉，这次披露的KM曲线显示，随着更长的随访时间，两条曲线的分离程度并没有逐渐扩大[7]。

图3. MONARCH-3研究的最终OS结果

03

瑞波西利

在2021年ESMO大会上，MONALEESA-2研究的OS最终分析结果正式公布。研究结果表明，瑞波西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的mOS相较于安慰剂组显著延长12.5个月（63.9个月 vs 51.4个月），死亡风险降低24%（HR=0.76；95%CI 0.63-0.93）。并且随着治疗时间的推移，瑞波西利的OS获益逐渐增加，6年时瑞波西利组的OS率高于安慰剂组12.2%[8]。MONALEESA-2研究也是首个在绝经后人群中展现出OS阳性结果的CDK4/6抑制剂III期临床试验。

图4. MONALEESA-2研究的最终OS结果

MONALEESA-7研究结果证明了一线使用瑞波西利联合内分泌治疗在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的OS获益具有统计学意义，但在预先计划的OS分析中，瑞波西利组未达到mOS。后续进行的探索性分析将中位随访时间延长至53.5个月，结果显示，瑞波西利组和安慰剂组的mOS分别为58.7个月和48.0个月，疾病进展或死亡风险降低24%（HR=0.763；95%CI 0.608-0.956）；4年生存率分别为60%和50%，54个月生存率分别为53%和44%。各亚组的OS获益与总体人群基本一致[3]。此外，MONALEESA-7研究中ESMO临床获益幅度量表（ESMO-MCBS）为最高分5分，凭借疗效和生活质量的双重获益结果获得ESMO转移性乳腺癌指南推荐[9]。

图5. MONALEESA-7研究探索性分析OS结果

在目前CDK4/6抑制剂相关研究中，瑞波西利是唯一在三项III期研究中均取得OS阳性结果的CDK4/6抑制剂，无论是针对绝经前或绝经后人群、无论是作为一线还是后线治疗、无论联用芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群，OS均保持稳定一致的获益。这背后是基于其多种独特作用机制，首先，瑞波西利可通过诱导肿瘤细胞衰老达到长期应答；其次，瑞波西利能显著影响外周先天性和适应性免疫反应，通过免疫激活获得长期疗效；最后，最新研究发现瑞波西利还可以通过诱导肿瘤向侵袭性较低的亚型转化来改变肿瘤生物学特性，从而增强内分泌治疗敏感性，改善患者预后。在2023年NCCN乳腺癌指南中，瑞波西利联合AI和氟维司群均获得1类推荐，用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗[10]。

总 结

在CDK4/6抑制剂的研发历史上，只有瑞波西利不负众望，作为唯一在三项III期研究中均显示出OS有统计学意义改善的CDK4/6抑制剂，也是唯一在一线治疗方案中联合AI和氟维司群均获得1类推荐的CDK4/6抑制剂，完整覆盖了绝经前和绝经后、内分泌敏感和内分泌耐药人群，以一致性的OS获益确立了HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗新标准。期待未来CDK4/6抑制剂的发展日趋多元化，未来前景广阔，探索永不止步。

参考文献：

[1] Grinda T, Antoine A, Jacot W, et al. Evolution of overall survival and receipt of new therapies by subtype among 20 446 metastatic breast cancer patients in the 2008-2017 ESME cohort. ESMO Open. 2021 Jun;6(3):100114.

[2] Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748.

[3] Lu YS, Im SA, Colleoni M, et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022 Mar 1;28(5):851-859.

[4] Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936.

[5] Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Nov 10;35(32):3638-3646.

[6] Richard S, Hope S, Veronique C, et al. Overall survival (OS) with first-line palbociclib plus letrozole (PAL+LET) versus placebo plus letrozole (PBO+LET) in women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer (ER+/HER2−ABC): Analyses from PALOMA-2. 2022 ASCO. LBA1003.

[7] Matthew P, Masakazu T, Jens H, et al. MONARCH 3: Final overall survival results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as first-line therapy for HR+/HER2- advanced breast cancer. 2023 SABCS. GS01-12.

[8] Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):942-950.

[9] Curigliano G,Castelo-Branco L,Gennari A,et al.ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines,v1.1 May 2023.

[10] NCCN clinical practice guidelines in oncology(NCCN Guidelines®); Breast Cancer, Version 4.2023—March 23,2023.

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