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延寿64.2%,老年仍有效!中科院孙宇团队发现超强衰老细胞清除剂

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靶向清除衰老细胞Senolytics)有助于延长寿命,但即使是当前该领域的“明星组合”——达沙替尼+槲皮素,仍然存在清除不够精准,可能对正常细胞造成损伤的问题[1],以至于真正能走上临床的“选品”仍不知何处。

来自中国科学院上海营养与健康研究所巴克衰老研究所以及梅奥诊所等多家全球顶级机构的专家团队宣布,从某种葡萄籽内提取的天然物质PCC1,能显著改善衰老相关分泌表型(SASP),并高效清除衰老细胞,反超先前被普遍认可的槲皮素与漆黄素[2]。



细胞衰老与靶向清除,

不得不说的二三事

对于“我们何时开始变老”这一问题,九大衰老标识应时而生[3],为我们敲响了“生命警钟”。

作为经典的衰老标志之一,细胞衰老备受关注,不仅在于它“双刃剑”的定位(促衰老与抗癌作用),更是因其具备典型特征,可借助药物进行靶向调控[4, 5]。

直译为“摧毁衰老”的Senolytics,是一大类通过干扰SCs(衰老细胞)信号通路,暂时性“停牌”抗凋亡通路,从而选择性清除衰老细胞的药物[6]。2015年,第一款Senolytics,达沙替尼,被著名学者Kirkland发掘,随后,槲皮素漆黄素等更多Senolytics接连被发现[7],并陆续进入临床前临床研究[8]。

每一块硬币都有两面,Senolytics也并非“纯良温润、人畜无害”,长期使用副作用不容小觑:贫血、血小板和中性粒细胞减少等[9]。即使间歇性给药能很大程度避免上述副作用,但疗效受限,加之仍存在细胞毒性[7],还是限制了当下多数Senolytics的实际应用。

寻找副作用更小靶向清除能力更强的Senolytics,是全球衰老研究领域共同追寻的目标。同时,例如随机高通量药物库筛选,更多前沿的药物筛查手段也纷纷入局,助力加速潜在对象“破土而出”。



降低衰老相关分泌表型、

清除衰老细胞的秘密,

原来就藏在葡萄里!

在对多达45种植物来源的药物库开展大规模筛选后,来源于一类葡萄籽提取物(GSE)脱颖而出,得到研究人员的关注。

试验数据表明,仅需较低浓度,GSE便可显著降低SASP(衰老相关分泌表型),抑制NF-κB促炎信号通路表达,全面调整了衰老细胞的代谢过程。


图注:多种药物筛选后,GSE脱颖而出,

在调控衰老细胞多条通路上出类拔萃

这群细胞因衰老“棒喝”而高度表达的多种蛋白质,一旦遇上GSE,便不约而同集体下调。而这些蛋白质也并非等闲之辈,实为包括信号转导细胞间通讯能量调节细胞代谢和炎症反应在内,众多生物过程的参与者。


图注:特定较低浓度GSE处理后,

衰老细胞内多种生物过程关联蛋白表达水平显著下调

当一定范围内继续增加GSE浓度,体外条件下,GSE又表现出选择性杀死衰老细胞的奇效,且效果相当不错,甚至一定程度上还反超了Senolytics家族中的“王牌选手”槲皮素漆黄素(即非瑟酮),登顶折桂。

相反,对于具有干细胞特性的正常人体细胞,GSE不仅没有“半点恶意”,还能明显恢复其因外界压力损伤丢失的增殖能力


图注:高浓度下GSE选择性消除衰老细胞的能力增加,

且不会对正常细胞造成损害


直击衰老的天然抗衰成分,

它是幕后功臣

对于天然提取物,“打通最后一公里”,找到关键的核心成分,展开精准探究,对其最终能否应用于临床,意义重大。

一直以来,存在于GSE内一种黄酮类物质PC(原花青素),被认为具有减少氧化损伤抑制炎症诱导癌细胞凋亡等多种功能[10-12]。而在本次研究的GSE内,一种名为PCC1的物质也被大量检出。

接下来,科学问题似乎变成了“PCC1能否堪当一个优秀的Senolytics物质”。实践出真知,在单独使用PCC1后,无论是杀伤衰老细胞的威力,还是对具备干细胞特征的正常细胞影响,都呈现出与GSE添加后的相同规律。原来PCC1才是“埋名”GSE中真正的宝藏。


图注:PCC1作为靶向衰老细胞的天然清除剂,

潜力巨大

并且,当研究人员利用PCC1同时处理多种正常干细胞,发现即使细胞种类大不相同,但只要是衰老的细胞,PCC1定然“一视同仁”,统统将其清除干净。


图注:对于不同种类细胞,

PCC1清除衰老细胞的能力一样好

不干扰正常细胞增殖,只是选择性清除衰老细胞,在于PCC1对BCL2B细胞淋巴瘤2抗凋亡蛋白家族的识别与调控。

作为一种调节蛋白,BCL2在癌细胞衰老细胞过量表达,促使细胞对凋亡刺激产生抗性[13]。而PCC1可通过上调NOXAPUMA两种典型调节蛋白水平[14, 15],并同时调控蛋白酶Caspase3活性[16],通过细胞凋亡途径裂解衰老细胞。而线粒体功能障碍(如膜电位升高)与ROS大量生成也证实了这点。


图注:PCC1通过参与促凋亡途径诱导衰老细胞凋亡


联合化疗大力抑制肿瘤发展,

可延长衰老小鼠健康寿命64.2%!

借助体外细胞试验,PCC1摇身一变,成了新一代天然Senolytics优选,但若真正应用于生物体内,它还能无往不胜吗?

答案得到了肯定。研究人员利用模型小鼠探究肿瘤化疗药物PCC1的关联,发现当PCC1单独使用时,对肿瘤细胞无功无过:没啥效果,维持原状。

但当PCC1与化疗药物“齐头并进”时,好戏才真正开场:在PCC1的“通力协作”下,化疗药对肿瘤的杀伤力大增,与单独用药相比,肿瘤体积缩小了约55.2%!可以说,有了PCC1,化疗药如虎添翼,战场杀敌得心应手。

而这一切正由于“碍事”的衰老细胞被大扫除,肿瘤微环境得到改善,不仅大幅降低了衰老细胞对肿瘤的促进[17],也避免源自衰老细胞的SASP长期干扰导致的药物抗性[18, 19]。

从小鼠生存期来看,相比单独使用化疗药物,化疗药与PCC1联用至少延长生存48.1%,且小鼠最终收获了健康,成功存活。


图注:PCC1靶向肿瘤组织的衰老细胞,

降低肿瘤抗药性,帮助化疗药更好发挥作用

最后不得不提,试验全程中,小鼠的尿素肌酐肝酶体重免疫功能等指标均未受到任何影响,PCC1仅仅是增强了化疗药物的肿瘤治疗反应,不存在任何其他细胞毒性,其安全性被充分证实。

此外,当正常老年小鼠被外源注射PCC1后,包括最大步速握力在内,多项外在表现得到大改善。即使遭受了重大外界压力(如强幅射)影响,PCC1也能让其机体指标恢复至先前的良好状况。


图注:PCC1改善了小鼠因强幅射诱导的外在表现下降

从细胞层面改善,到外在指标全盘维稳,因此,即使在老年小鼠迟暮之时(24个月开始,相当于人75岁)为其注射PCC1,也能起到延长中位寿命64.2%的逆天效果!PCC1身体力行告诉我们:抗衰延寿从不晚当下就是最好的时刻


图注:PCC1极大延长了正常衰老小鼠的中位寿命(左)和总寿命(右)

本周末(12.9-12.10)第四届衰老干预论坛,孙宇研究员将应邀出席,分享衰老研究最新进展。此外,论坛将有30余位国内外衰老领域重磅学者莅临。

—— TIMEPIE ——

号外千人”长寿盛会“【倒计时2天】30+全球抗衰专家将于12月9日-10日空降上海,演讲主题涵盖最新衰老干预进展、行业动态、前沿技术等,来线下面对面对话学者大咖。

参考文献

[1] Partridge, L., Fuentealba, M., & Kennedy, B. K. (2020). The quest to slow ageing through drug discovery. Nature reviews. Drug discovery, 19(8), 513–532. https://doi.org/10.1038/s41573-020-0067-7

[2] Qixia Xu, Qiang Fu, Zi Li, Hanxin Liu, Ying Wang, Xu Lin, Ruikun He, Xuguang Zhang, Judith Campisi, James L. Kirkland, Yu Sun. Procyanidin C1 is a natural agent with senolytic activity against aging and age-related diseases. bioRxiv 2021.04.14.439765; doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.14.439765

[3] López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194–1217. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039

[4] Campisi, J., & d'Adda di Fagagna, F. (2007). Cellular senescence: when bad things happen to good cells. Nature reviews. Molecular cell biology, 8(9), 729–740. https://doi.org/10.1038/nrm2233

[5] Di Micco, R., Krizhanovsky, V., Baker, D. et al. (2021). Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22, 75–95. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00314-w

[6] Thoppil, H., & Riabowol, K. (2020). Senolytics: A Translational Bridge Between Cellular Senescence and Organismal Aging. Frontiers in cell and developmental biology, 7, 367. https://doi.org/10.3389/fcell.2019.00367

[7] Kirkland, J. L., & Tchkonia, T. (2020). Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of internal medicine, 288(5), 518–536. https://doi.org/10.1111/joim.13141

[8] Wissler Gerdes, E. O., Misra, A., Netto, J., Tchkonia, T., & Kirkland, J. L. (2021). Strategies for Late Phase Preclinical and Early Clinical Trials of Senolytics. Mechanisms of ageing and development, 111591. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.mad.2021.111591

[9] https://www.alzdiscovery.org/uploads/cognitive_vitality_media/Senolytics-Cognitive-Vitality-For-Researchers.pdf

[10] Rauf, A., Imran, M., Abu-Izneid, T., Iahtisham-Ul-Haq, Patel, S., Pan, X., Naz, S., Sanches Silva, A., Saeed, F., & Rasul Suleria, H. A. (2019). Proanthocyanidins: A comprehensive review. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 116, 108999. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.108999

[11] Zhu, W., Li, M. C., Wang, F. R., Mackenzie, G. G., & Oteiza, P. I. (2020). The inhibitory effect of ECG and EGCG dimeric procyanidins on colorectal cancer cells growth is associated with their actions at lipid rafts and the inhibition of the epidermal growth factor receptor signaling. Biochemical pharmacology, 175, 113923.

[12] Long, M., Yang, S. H., Han, J. X., Li, P., Zhang, Y., Dong, S., ... & He, J. B. (2016). The protective effect of grape-seed proanthocyanidin extract on oxidative damage induced by zearalenone in Kunming mice liver. International journal of molecular sciences, 17(6), 808.

[13] https://en.wikipedia.org/wiki/Bcl-2

[14] Oda, E., Ohki, R., Murasawa, H., Nemoto, J., Shibue, T., Yamashita, T., Tokino, T., Taniguchi, T., & Tanaka, N. (2000). Noxa, a BH3-only member of the Bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis. Science (New York, N.Y.), 288(5468), 1053–1058. https://doi.org/10.1126/science.288.5468.1053

[15] Ming, L., Wang, P., Bank, A., Yu, J., & Zhang, L. (2006). PUMA Dissociates Bax and Bcl-X(L) to induce apoptosis in colon cancer cells. The Journal of biological chemistry, 281(23), 16034–16042. https://doi.org/10.1074/jbc.M513587200

[16] https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/caspase-3

[17] Coppé, J. P., Desprez, P. Y., Krtolica, A., & Campisi, J. (2010). The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annual review of pathology, 5, 99–118. https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-121808-102144

[18] Sun, Y., Campisi, J., Higano, C., Beer, T. M., Porter, P., Coleman, I., True, L., & Nelson, P. S. (2012). Treatment-induced damage to the tumor microenvironment promotes prostate cancer therapy resistance through WNT16B. Nature medicine, 18(9), 1359–1368. https://doi.org/10.1038/nm.2890

[19] Chen, F., Long, Q., Fu, D., Zhu, D., Ji, Y., Han, L., Zhang, B., Xu, Q., Liu, B., Li, Y., Wu, S., Yang, C., Qian, M., Xu, J., Liu, S., Cao, L., Chin, Y. E., Lam, E. W., Coppé, J. P., & Sun, Y. (2018). Targeting SPINK1 in the damaged tumour microenvironment alleviates therapeutic resistance. Nature communications, 9(1), 4315. https://doi.org/10.1038/s41467-018-06860-4

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