这种治疗方法，有助于降低奥希替尼耐药风险，延长生存期。

2009年，IPASS研究横空出世，肺癌进入靶向治疗时代。

现在，14年过去了，EGFR三代靶向药琳琅满目齐聚一堂，用药有效性从晚期延续到术后辅助。

作为三代药的代表，肺癌术后患者在吃奥西替尼的过程中，应该注意哪些问题呢？

今天，我就用这个帖子争取说清楚。

奥西替尼用药和安全性

如上图所示，奥希替尼是80mg一粒，一天吃一粒。

那么，在用药期间，我们应该要注意哪些副作用呢？

为了这个问题，我专门提取了针对奥希替尼的两个前瞻性临床研究，包括FLAURA和ADAURA，把他们的安全数据进行直接比较。

如下图所示，使用奥希替尼的患者，需要关注的更多是消化道和皮肤的炎症反应。

在消化道方面，可能伴随腹泻、口腔炎和食欲下降。

在皮肤炎症反面，可能带来皮疹、皮肤干燥、甲沟炎和瘙痒反应。

但绝大多数反应都很轻微，罕见引起严重不良事件者。

2020年，奥希替尼在非小细胞肺癌术后辅助治疗数据披露，相关研究成果成功登顶<新英格兰医学杂志>。

在这个研究中，作者纳入携带EGFR突变的IB-IIIA期非鳞非小细胞肺癌患者总共682例，全部患者接受肺癌根治术，部分还额外接受术后标准含铂双药化疗。

术后化疗比例：IB期患者26%，II-IIIA期患者76%。

在此基础上随机口服奥希替尼或安慰剂3年，或直到病情复发。

最终，取得了非常亮眼的生存数据。

据2023年ASCO更新的最新生存数据显示，

接受奥希替尼口服的中位无疾病生存时间65.8月，5年生存率88%；

接受安慰剂口服的中位无疾病生存时间为28.1月，5年生存率78%。

差异均有统计学意义。

即便将人群限定在不同的分期人群，奥希替尼带来更优生存的结果依然明显。

在IB期患者，奥希替尼可以把5年生存率从88%提到94%；

在II期患者，奥希替尼可以把5年生存率从78%提到85%；

在IIIA期患者，奥希替尼可以把5年生存率从67%提到85%。

ADAURA研究如果有bug，就是化疗。

从阿斯利康角度，他们最希望看到的是结论是，所有的生存优势都是由奥希替尼带来的，因为只有这样才足以证明这个药是好药。

所以，针对联用化疗的价值，他们用了下面这副图来讲解，即不论在接受化疗的患者，还是没接受化疗的患者中，加用奥希替尼都可以实现更好的治疗效果。

但是，对很多患者和医生来说，我们更需要了解的是，为了实现更好的治疗效果，什么时候可以只用奥希替尼，而什么时候必须联用化疗？

很遗憾，迄今为止，我没有看到直接的数据披露，尽管曾经广州医科大学附属第一医院梁文华教授就此问题做过专门分析，但其生存数据来自对发表生存曲线的解读逆推，本身就存在较大偏移。

或许会有朋友说，郑医生，你这个就是钻牛角尖了。

你没注意到吗？

接受化疗的奥希替尼组5年生存率87%，而不接受化疗组的奥西替尼组5年生存率达到了88%。

这明摆着的两组差不多呀，甚至没用化疗的奥西替尼组数据更好。

这样解读的朋友很多，这里我只提两点质疑。

其一、从逻辑而言，当两组患者并非处于直接比较的状态下时，不能定孰优孰劣。

科学界很忌讳一种流氓逻辑，因为A可以推出B，而B可以推出C，所以A可以推出C。

其二、从人群分布而言，化疗与不化疗人群的基线原本就不一样。

IB期患者联用化疗比例26%，而II-IIIA期患者联用化疗比例高达76%。

这就是说，化疗组进展期肺癌比例更多，而不化疗组早期肺癌比例更多。

所以，上面这个图，绝对不能解读为，单用奥希替尼就可以了，可以不用上化疗。

不然，我们就中了数据的陷阱了。

晚期数据，泄露天机

我相信，阿斯利康永远不会披露这个细节结果，因为披露它就让这么两眼的生存数据被化疗分去一杯羹，不利于奥希替尼的市场销量。

但是，我们依然可以通过一些特殊的角度窥见一些暗潮涌动。

这是2018年的FLAURA研究，探讨的是晚期携带EGFR突变非小细胞肺癌患者一线采用奥希替尼的疗效，最终取得了18.9个月的无进展生存时间，结果非常漂亮，结果也毫无意外登顶当年的<新英格兰医学杂志>。

这是2023年发表在<欧洲癌症杂志>的前瞻性二期临床研究，发现针对晚期携带EGFR突变非小细胞肺癌患者，一线采用奥希替尼联合化疗，并在化疗后以奥希替尼配合培美曲塞进行维持的治疗方法，帮助实现更好的治疗效果。

最终，用这种办法实现了31个月的无复发生存时间，当时我就专门写了个帖子介绍这种先进的疗法：<>。

但是，后台也有朋友在在说，这个只是个II期临床研究，样本量还比较小，还不足以颠覆FLAURA。

那么，这个呢？

2023年世界肺癌大会上，公布了III期随机对照临床研究FLAURA2的数据，方案设计和前文的OPAL如出一辙，即在联合用药组，一开始就把含铂双药和奥希替尼一起用上去，然后到了维持阶段，再把奥希替尼和培美曲塞一起加上。

最终，由独立评审委员会评估得到的无进展生存时间，在联用组为29.4月，而单用奥希替尼组的无进展生存时间只有19.9月，基本持平FLAURA数据。

靶向耐药，机制复杂

靶向为什么要联用化疗？

因为怕耐药。

这是我之前跟大家分享过的一张图，说明为什么我们要在靶向缩瘤后追求手术切除。

因为在精准的靶向治疗下，对药物敏感的所有细胞将被杀死，而残余的细胞将慢慢衍生出对药物抵抗的特性，这就是耐药细胞株，而手术就是追求以一种粗暴的物理灭活的办法把这部分潜在在身体中的可能耐药的细胞团块移除，从而实现更好的治疗效果。

靶向联合化疗，就是在一开始就用一种联合干预的复杂手段，多层面打击肿瘤，尽可能把可能耐药细胞株压制在一个更低的水平，从而为延长控制时间创造条件。

我们现阶段还不能彻底搞清靶向耐药的机制，所以才不得不采用这种相对粗鲁野蛮的办法。

这里，我用两个研究做一个简单的举例。

这是2021年发表在<自然交流>上的一箱研究，来自广东省人民医院吴一龙教授团队，吴教授回顾性分析了CT1104（ADJUVANT）的患者资料，将提前搜集的171 个肿瘤组织进行全面的基因组分析，确定了 5 个预测生物标志物，并基于这些关键标志物的表达将所有患者分为三类，包括TKI高度敏感组、TKI敏感组和TKI不敏感组。

毫无疑问，用这种办法可以更好地筛选出需要接受靶向治疗的患者。

2023年，在柳叶刀子刊发布研究，发现基于14基因mRNA分子芯片，可以筛选出高危患者，通过靶向治疗获得更高的治疗效果。

这里，2021年广东省人民医院团队筛选到的5个关键分子是，TP53突变、RB1突变、NKX2-1拷贝数增加、CDK4拷贝数增加和MYC拷贝数增加。

而2023年广州医科大学第一附属医院团队筛选用到的14基因则包括，BAG1、BRCA1、CDC6、CDK2AP1、ERBB3、FUT3、IL-11、LCK、RND3、SH3BGR、WNT3A、ESD、TBP、YAP1。

两者，意外的，没有任何重合之处。

这只能说明，靶向耐药的机制复杂，尽管国内顶级团队都在往这方向发力研究，但从相悖的筛选结果来看，我们或许都还没有找到那个真正的答案。

肿瘤负荷越大

耐药的可能性越大

郑医生每周都会选择一个相对固定的时间段，在好大夫平台直播，科普答疑大家感兴趣的肺癌问题。

有一期，有个朋友就问了一个这个问题，让我印象深刻：

肺癌手术切掉了，身体内就没有肿瘤细胞了，这种情况下用靶向药是不是不会发生耐药？

我的答案是这样的：

首先，肺癌手术切掉了，并不能认为身体里没有肿瘤细胞，换句话说，如果没有肿瘤细胞，那复发的肿瘤又是从何而来？

其次，这种情况下之所要用靶向药，主要就是担心手术效果不够，因此针对性攻击体内残存肿瘤细胞，从而达到更好的效果。

而只要有肿瘤，只要有干预，就存在耐药可能。

但是，不同的肿瘤之间，耐药的风险不一样。

首先，是基因状态，越纯的越不容易耐药。

基因状态好理解，简单来说，就是只测出EGFR突变的患者，出现耐药的几率低于那些又测出EGFR，有测出其他突变的患者（比如TP53等）。

因为同时携带着的搭车突变，往往意味着更加容易激活的旁路信号通路，而后者很容易导致耐药。

但是，因为我们在基因送检时，结果只能对送检的部分组织负责，而送检的组织也无法完全代表整体肿瘤的基因全貌，因此这个结果具备一定的偏倚，尽管越纯越好有充沛的循证医学证据，但具体到临床工作中，也不全是这样的结果。

其次，是残存肿瘤细胞数量，数量越少的越不容易耐药。

这个就好理解了，在同样的突变几率下，要产生足够的耐药细胞，前提是有足够的母体样本，而这个母体样本，就是残存的肿瘤细胞。

毫无疑问，分期越晚，手术效果越差，残存在体内的肿瘤细胞数量就越多。

所以，这个逻辑就跃然纸上了。

最晚期的肺癌，肿瘤负荷最大，此时面对大量的残存肿瘤细胞，单用奥希替尼容易导致耐药，因此联用化疗实现了更好的治疗效果。

而在手术以后的患者，亦是如此。

I期可以放心采用单靶；

III期却肯定需要化疗联合靶向处理；

而针对中间的II期，同样可以采取此种逻辑进行评估，即一旦认为复发风险较大，只要身体可以耐受，不要犹豫，请在口服奥希替尼同时，把化疗加上去。

奥希替尼加化疗效果好，这个是阿斯利康自己设计的临床研究得到的公正数据。

ADAURA就算没说，我们也能算的出来。

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内容来源：郑正有词话肺癌

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◆崔伟医生 个人简介◆

介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院 微创介入科

• 擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

• 微信公众号“介入小崔哥”创立人

• 火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

• 荣获2021、2022年度“年度好大夫”称号

• 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会 常务委员

• 岭南血管瘤血管畸形联盟 常务理事

• 《中华介入放射学电子杂志》 通讯编委

• 主持国家自然科学基金青年项目一项

• 荣获广东省医学科技进步二等奖一项

• 曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告

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