科学家研发新型细胞标记技术，为治疗免疫相关疾病提供新策略

近日，美国陈扎克伯格生物研究所（Chan Zuckerberg Biohub）研究组长王宗杰和合作者，开发了一种新颖的细胞标记技术 SECRE（Secretion-enabled cell ranking and enrichment）。

图 | 王宗杰（来源：王宗杰）

这项技术的特别之处在于，它和王宗杰等人此前开发的一种特殊的磁性细胞分选技术 MATIC（Magnetic Affinity Targeting of Immune Cells）结合使用，能够解决如何快速有效处理大量免疫细胞这样一个难题。

在过去，传统的免疫细胞分析方法，如流式细胞术，受限于每秒只能分析几百个细胞的限制，无法高效处理数以千万计的细胞样本。

这一局限性显著阻碍了对特定免疫细胞分泌行为的深入理解，尤其是那些数量稀少但在某些疾病过程中扮演关键角色的细胞。

SECRE 技术则能将细胞的分泌行为转化为独特的磁性信号，配合 MATIC 技术，实现了对数亿免疫细胞的同时处理，并能基于它们不同的分泌行为进行有效分类。

通过这一技术，不仅大幅提升了免疫细胞分析的效率，还能更精确地研究细胞分泌之间的微妙差异，这在免疫学和免疫工程学的研究中是一个重大进步。

其次，通过结合 CRISPR 筛选技术，这一工作更深入地探究了各个基因对免疫细胞分泌行为的影响。

特别是，研究人员聚焦于 CD4+T 细胞中影响干扰素-γ（Interferon gamma）分泌的关键基因。通过此他们不仅成功鉴定了这些基因，还发现了可以调控这些基因的小分子药物。

应用这些药物能有效降低 T 细胞中的干扰素产量，为治疗由干扰素过多引起的疾病，如炎症性肠炎（Inflammatory bowel disease）提供了新的治疗手段。

此外，这一发现也表明，一些已知的小分子药物可以作为调节免疫反应的新疗法，这不仅为治疗免疫相关疾病提供了新的策略，而且也为相关药物的开发和优化提供了重要的科学依据。

这些成果对改善现有免疫治疗方法的疗效有着重大潜力，将对饱受自身免疫疾病困扰的患者的治疗产生积极的影响。

此次开发的技术在免疫治疗领域有许多潜在的具体运用。以 SECRE 技术结合 CRISPR 筛选方法为例，该方法能够更加精确地分析并理解免疫细胞的分泌行为。

对于自身免疫疾病，如多发性硬化症和类风湿性关节炎，本次技术的应用可以帮助筛选出能够降低炎症细胞因子 (inflammatory cytokine) 分泌的药物靶点，进而有效缓解患者自身过度的免疫反应。

在癌症免疫治疗方面，本次技术同样具有重要价值。通过筛选出可以提高细胞杀伤相关炎症细胞因子分泌的药物靶点，能够增强现有的细胞免疫疗法，例如 CAR-T 细胞疗法的疗效。

此外，研究免疫细胞的分泌行为在疫苗免疫反应中同样至关重要。它能够协助科学家设计更为有效的疫苗，特别是针对那些难以激发免疫反应的病毒性疾病，通过激活炎症细胞因子的分泌，从而提高疫苗的效能。

日前，相关论文以《通过全激酶组筛选和高通量免疫磁性细胞分选鉴定细胞分泌的药物调节因子》（）为题发在 Nature Biomedical Engineering[1]。

美国西北大学的马哈茂德·拉比（Mahmoud Labib）和王宗杰是共同一作，美国西北大学教授夏娜·O.凯利（）担任共同通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Nature Biomedical Engineering）

据介绍这篇论文的审稿过程经历了不少波折。起初，审稿人的意见出现了分歧。部分审稿人对他们还在使用已经发表的 MATIC 技术表示不满，并质疑论文的创新性。

幸运的是，研究人员的动物实验结果十分令人信服，有效地展示了他们如何将新的细胞标记方法 SECRE 与现有的 MATIC 和 CRISPR 筛选技术相结合，从而开发出一种既简便又高效的免疫新药筛选方法。

“我们工作的重要性也得到了期刊编辑的高度评价。经过长达一年半的修改，虽然在最后阶段仍有一位审稿人持保留意见，但是论文最终还是顺利被接受发表。”王宗杰表示。

另据悉，在论文攻坚的关键时期，正逢新冠病毒在北美的第二波疫情爆发。因应疫情防控，王宗杰和当时所在的实验室采取了严格的分班工作制度。

“导致我每天在实验台上的工作时间仅限于四到五小时，远不足以完成通常需要七到八小时的细胞分泌分析实验。为了确保实验不受影响，我和论文的另一位共同第一作者 Mahmoud（现任英国普利茅斯大学医学院讲师）制订了一项创新的错峰工作方案。”他说。

每天一大早，Mahmoud 就会来到静悄悄的实验室进行细胞培养和标记工作，然后在王宗杰到达之前，他会将准备好的样品小心翼翼地放置在王宗杰的试验台上。

“我在正午时分接棒，进行紧张而高效的细胞分选和测序工作，并在傍晚时分把实验结果传递给 Mahmoud。这样的合作模式持续了数月，在这期间，我们虽然是课题中并肩作战的共同作者，但在生活中却像是素未谋面的‘陌生人’。”王宗杰说。

而在下一步他们计划采用类似的方法来研究其他关键细胞因子的分泌机制，例如那些控制 B 细胞分泌抗体数量的基因，来提高昂贵免疫抗体的产出率。

此外，于 2022 年成立的初创公司 ，正致力于推动 MATIC 技术的商业转化，这将有助于细胞疗法和免疫疗法领域的研究人员筛选出对疗效有关键影响的细胞亚群。

“与此同时，我们对纳米技术在过去几年中在免疫疗法开发中的指数级增长感到非常兴奋。应 Nature Reviews Drug Discovery 杂志主编的邀请，我们正在撰写一篇关于这一主题的综述论文，旨在总结近年来在这一领域的重要成果。期待这篇论文发布后，能够得到大家的关注，批评和指正。”王宗杰说。

如前所述，王宗杰目前任职于陈扎克伯格生物研究所（Chan Zuckerberg Biohub）。该研究所由 （现 ）CEO 和他的妻子普利希拉·陈（）创建的一家位于美国芝加哥的非盈利性研究机构。

该研究所的资金来源于扎克伯格基金会（Chan Zuckerberg Initiative），每年接收超过 2500 万美元的经费，用于进行高风险但有可能带来高回报的转化医学研究。

目前，这里的研究重点是使用微纳技术对组织炎症（Tissue Inflammation）的形成和加剧过程进行前所未有的精确测量，分析和建模。

从广义上讲，癌症的发生和身体衰老都与局部炎症的加剧有关。该研究所希望这个类似于“登月计划”的研究项目能够为多种当前难以治疗的疾病提供全新的治疗思路。基于此，他们将这一创新方向命名为“组织仪器化”（Instrumented Tissues）。

那么，王宗杰是基于怎样的原因选择加入这里？他说：“我非常认同陈扎克伯格生物研究所的科研理念，即致力于高风险高回报的转化医学研究。得益于扎克伯格基金会的支持，我能够在职业生涯的早期就全心投入到我最感兴趣的前沿科学研究中，这是大多数研究型大学所无法提供的机会。”

此外，扎克伯格基金会拥有一套完善的技术孵化体系，能迅速将所研发的技术推向临床测试和商业化发展。“对于一名科学家而言，没有什么比看到自己开发的技术真正帮助到患者更令人感到自豪的了。”他说。

目前，王宗杰在这里的课题组刚刚成立，将继续专注于免疫工程化和组织仪器化领域的深入研究。

“目前，我们正在寻找一到两位博士后研究员（起薪 7.5 万美元），欢迎具有生物传感、免疫工程和动物实验经验的同学，有意者请通过 daniel.wang@czbiohub.org 与我联系。”王宗杰最后表示。

参考资料：

1.Labib, M., Wang, Z., Kim, Y.et al. Identification of druggable regulators of cell secretion via a kinome-wide screen and high-throug hput immunomagnetic cell sorting. Nat. Biomed. Eng (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01135-w

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