DCR达90.5%，IBI351 (KRAS G12C抑制剂)惠及肺癌、结肠癌患者

近日信达生物宣布，于新加坡举行的2023年欧洲肿瘤医学学会亚洲大会(ESMO Asia)上公布了IBI351 (KRAS G12C抑制剂)单药治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)的最新临床数据。

IBI351单药治疗晚期NSCLC在一项开放标签、单臂II期关键研究中，数据截止日期2023年6月13日，共有116名NSCLC受试者入组并可评估。试验结果显示客观缓解率(ORR)为46.6%，疾病控制率(DCR) 90.5%，中位反应持续时间(DoR)为8.3个月，53.7%(29/54)的肿瘤反应参与者仍在接受治疗。中位无进展生存期(PFS)为8.3个月，中位生存期(OS)尚未达到。总而言之，IBI351耐受性良好，表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。这些结果支持IBI351单药治疗作为晚期KRASG12C突变NSCLC患者的潜在新治疗选择。

根据两项临床研究的汇总分析，试验截至2023年6月13日，共入组56例晚期结直肠癌患者，600mg常规用药患者患者(n=48)确诊ORR为45.8%，DCR为89.6%。中位DoR未达到，6个月DoR率为65.5%。中位PFS为7.6个月。中位OS尚未达到，6个月OS率为91.1%。总而言之IBI351 (GFH925)单药治疗KRAS G12C突变的转移性结直肠癌具有持久的疗效和可管理的安全性。

Kirsten rat sarcoma (KRAS)基因属于RAS家族成员，其突变是多种癌症类型的遗传驱动因素，尤其是结直肠癌(CRC)、胰腺导管腺癌(PDAC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。KRAS-G12突变在人类癌症中占主导地位(89%)，其次是G13(9%)和Q61(1%)突变。KRAS蛋白是一种信号转导GTP酶，可在活性GTP结合型和非活性GDP结合构象之间切换。GEF促进GDP在KRAS上转化为GTP，而gtpase激活蛋白(GAP)则有利于GTP转化为GDP。

KRAS-G12C抑制剂治疗的最大障碍是不可避免地出现耐药性，细胞间变异性或肿瘤内异质性被认为是导致KRAS-G12C抑制剂耐药的主要因素。许多独立研究表明，PTPN11/SHP2作为rtk的常见下游，在激活野生型或突变型KRAS蛋白介导获得性耐药中具有重要作用。

图为KRAS-G12C抑制剂的耐药机制

而因为KRAS对GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，因此KRAS靶点在许多年以来一直被认为是难以成药。直到Sotorasib（AMG510，索托拉西布）的出现，为众多肿瘤患者带来了生的曙光。

Sotorasib（索托拉西布）是首个获得FDA批准的KRAS抑制剂，它的第一个3期临床试验的结果，称为CodeBreaK 200，于2022年9月12日在欧洲医学肿瘤学会年会上公布。试验中所有345名患者都患有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)，尽管之前接受过治疗，但所有患者的病情都有所恶化。在开始治疗一年后，接受sotorasib治疗的患者中约有25%的癌症没有恶化，而接受化疗药物多西紫杉醇治疗的患者中有10%的癌症没有恶化。2022年4月，CodeBreaK 100试验的结果显示，大约51%的KRAS G12C NSCLC患者在开始使用sotorasib治疗1年后仍然存活，33%的患者在2年后仍然存活。

另外，在医学研究者们不断地努力之下，多款新药不断涌现，这里免疫管家简单介绍一下D-1553。

D-1553（garsorasib）是一种强效和选择性的口服 KRASG12C系列抑制剂，一项研究报告显示D-1553在KRAS G12C突变NSCLC患者中的I期剂量递增和剂量扩展研究的结果。试验共纳入了79例接受治疗的患者，在74例可评估疗效的患者中，30例患者部分缓解，38例患者病情稳定，确定的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为40.5%和91.9%。中位无进展生存期为8.2个月，中位缓解持续时间为7.1个月。在推荐的2期剂量下可评估反应的62例患者中，24例患者出现部分反应(ORR, 38.7%)， 32例患者病情稳定(DCR, 90.3%)。中位无进展生存期和反应持续时间分别为7.6个月和6.9个月。脑转移患者的ORR和DCR分别为17%和100%。研究数据表明D-1553在KRAS G12C突变NSCLC中具有良好的耐受性安全性和抗肿瘤活性，是一种有前途的治疗选择。

而IBI351（GFH925）是一种特异性、选择性、共价和不可逆的 KRAS G12C 抑制剂。已在5月份被国家药监局药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，拟定适应症为至少接受过两种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期结直肠癌患者。目前IBI351已经在非小细胞肺癌、肠癌、胰腺癌等多类癌症的治疗中展现出了潜力。

总之，IBI351具有非常广阔的临床应用前景，随着不断地探索研究，相信它的疗效会得到进一步的提升。

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