科学家证明TP63融合基因能直接促进恶性淋巴瘤发生，并发现临床治疗新药物

淋巴瘤，是一组学名为淋巴球的白细胞恶变形成的肿瘤，它属于血液癌的一种，在中国和美国都是患者数量排名前十的癌症。而淋巴球则能够帮助身体抵抗传染和其他疾病。

淋巴瘤患者通常携带有基因的突变，其中一种突变叫染色体重排，具体是指两个分开的基因因为突变重新组合在一起，形成一个全新的融合基因。

染色体重排是一种常见的癌症基因突变形式，融合基因在癌症的发生与发展过程中都有着非常重要的作用。研究这些融合基因，有助于人们了解癌症的致病机理并开发特异性的靶向药物。

电影《我不是药神》提到的疾病就是一类携带有费城染色体重排的白血病，那款难以购买的药物格列卫的原理，正是在于可以特异性地靶向重排生成的融合基因。

而在淋巴瘤中，有一部分病人携有一个名为 TP63 的融合基因。这些携带 TP63 融合基因的患者预后非常差，5 年存活率几乎为 0%。

由于缺乏对 TP63 融合基因的致癌作用和机制的研究，当前临床上对这些病人的治疗只能采用传统的化疗手段，效果往往差强人意。

基于上述背景，美国哈佛医学院、丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的博士和所在团队于 2018 年启动了一项研究。

研究伊始，去临床观察并和患者进行交流，当时有位患者问主治医生有没有可能在她去世的时候捐献器官。

医生告诉她可能不太行，因为不知道有没有肿瘤细胞转移到其他器官，因此需要谨慎对待，具体情况需要去咨询相关部门进行了解。

患者听到这个答案后还是蛮失落的，因为她知道机会不大。“我当时还是挺有感触的，患者在得知生命进入倒计时还在想着有什么可以帮助到其他的人，如果我们的工作能够找到有效的靶点和治疗方法，也许就能够帮助到这些病人，延长他们的寿命和提高生活质量。”说。

而这也激励着他把这个课题往转化上努力。很庆幸的是，经过 5 年多的努力，他找到了可能有效的治疗药物。

具体来说，他重点研究了 TP63 融合基因，并和所在团队系统性地证明 TP63 融合基因在恶性淋巴瘤中的致癌功能和机制，发现了可以作为临床治疗的靶点和药物。

图丨吴功伟（来源：）

研究中，他们通过体外细胞和体内转基因小鼠模型，首次证明 TP63 融合基因直接促进了恶性淋巴瘤的发生，并在机制上阐明了其具体的分子调控机制。

利用基因编辑筛选技术，课题组找到了潜在的治疗靶点和相关的靶向药物 Valemetostat。多个临床前实验也证明 Valemetostat 能够有效对抗 TP63 融合基因的致癌效应。

正是基于这些非常正面的临床前数据，他们推动了针对这些 TP63 融合基因患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。通过招募携有 TP63 融合基因的复发难治 T 细胞淋巴瘤病人，并对病人进行 Valemetostat 药物的临床治疗。

临床试验结果显示，病人能够快速应答，而且病人体内的肿瘤生长受到极快的遏制，这表明 Valemetostat 是一种治疗 TP63 融合基因淋巴瘤的有效方法。

另据悉，携带 TP63 融合基因病人并不多，大概全球每年在一万人左右，因此这类淋巴瘤属于罕见癌症。

研究这种罕见癌症也让面临着多种挑战，一方面是研究不太受重视，包括研究经费比较受限以及发表论文比较困难。

幸运的是，他和所在团队得到了美国白血病和淋巴瘤协会的支助，自己也获得了职业发展计划学者奖，所在实验室也得到了专业研究中心项目的支助，这让他们一直有足够的经费开展研究。

另一方面则是资源的挑战，包括研究材料限制和病人资源少。特别是在临床试验上，由于美国食品药品管理局只批准他们招募复发难治的 T 细胞淋巴瘤患者，而这类肿瘤恶性程度非常高，很多患者在他们招募之前已经去世。

经过一年多的时间，他们也只招募到 3 名携带 TP63 融合基因的患者。“好在我们一直坚持了下来，大家对做好的研究也都充满了热情。”说。

最终，相关论文以《TP63 融合基因与多个表观复合物相互作用驱动增强子重分布、淋巴瘤生成和 EZH2 依赖性》（）为题发在 Science Translational Medicine（IF 17.1）。

是第一作者兼共同通讯，哈佛医学院大卫·温斯托克（）教授和迈尔斯·布朗（）教授担任共同通讯作者[1]。

图丨相关论文（来源：Science Translational Medicine）

目前，他们还在招募更多病人入组进行临床试验。考虑到这些病人目前没有有效的治疗方法以及相对罕见，如果临床试验结果让人满意，后续美国食品药品监督管理局会进行加速批准这项药物上市。

另一方面，本次研究中的动物模型显示，这类肿瘤对药物还是会产生耐药性的问题。因此他们也正在研究具体的耐药机制以及开发新的联合治疗方法。

据介绍，所在的丹娜-法伯癌症研究所是一家癌症专科医院，也哈佛医学院下属的一家附属医院和教学医院。它由“现代化疗之父”、著名儿科肿瘤医生西德尼·法伯（Sidney Farber）博士于 1947 年创建。

起初这里的名字叫 Sidney Farber Cancer Center，后为了感谢 Charles A. Dana 基金会的长期捐赠而改为现名。

相较于美国德州大学 MD 安德森癌症中心（UT MD Anderson Cancer Center）和纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC，Memorial Sloan Kettering Cancer Center），丹娜-法伯癌症研究所确实要低调很多。

就排名而言，丹娜-法伯癌症研究所多年一直排在全美最佳癌症专科医院前四名，之所以没有排更靠前，在看来主要原因是因为他们医院的临床护理规模相对小很多。

而且丹娜-法伯癌症研究所也更加侧重科研，医院一共有 6 栋大楼，只有一栋是完全用于临床接诊，其余都以科研为主。

而由于丹娜-法伯癌症研究所位于哈佛医学院所在的长木医疗区，各大医院林立，在空间上更是很难扩展。

表示：“我还记得我刚加入这里的时候问我当时的导师 教授为什么每个实验室的空间都不是很大，他告诉我说以前的 CEO 的理念是在有限的空间里尽量容纳更多的实验室和优秀科学家，做更多好的科研，这个理念也一直延续至今。”

图丨丹娜-法伯癌症研究所走廊一角悬挂着两块诺贝尔奖牌（来源：）

同时，这里除了重视基础科研，也非常注重转化医学。以本次发表的论文为例，不仅仅通过做基础研究去解析致病的机理，除此之外，还会通过各种方式去寻找可治疗的靶点和药物并最终推到临床上去。

“我也是感觉非常幸运能够加入丹娜-法伯癌症研究所，并在 教授和 教授的支持下做一些自己喜欢的研究。当然，最重要的是自己的积年累月的辛苦工作不再只是一篇论文，而是切切实实地帮助到了癌症患者。我想这也是每一位癌症研究人员的最终目的：治愈癌症！”最后表示。

参考资料：

1.Wu, G., Yoshida, N., Liu, J., Zhang, X., Xiong, Y., Heavican-Foral, T. B., ... & Brown, M. (2023). TP63 fusions drive multicomplex enhancer rewiring, lymphomagenesis, and EZH2 dependence. Science Translational Medicine, 15(714), eadi7244.

排版：刘雅坤

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