Science重磅：镍催化酯的羰基化反应，TOF、TON突破记录！

导读

近日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at ChapelHill）Alexander J. M. Miller和美国伊士曼化工公司（Eastman Chemical Company）Javier M. Grajeda利用地球含量丰富的镍与咪唑衍生的卡宾或相应的盐络合催化，实现了甲酯的催化羰基化反应。值得注意的是，反应中的周转频率（turnover frequency, TOF）超过150 h-1，周转数（turnover number, TON）超过1600。这与目前最先进的铑催化体系（TOF为7 h-1，TON为100）相比大大提升了反应效率。相关成果发表在Science上，文章链接DOI: 10.1126/science.ade3179。

（图片来源：Science）

正文

世界上每年会生产出数百万吨的乙酰衍生物，如乙酸和醋酸酐等。这些作为化学工业基石的乙酰衍生物随后会被加工成酯类、酰胺类，并最终制备成高分子材料、药物和其它消费品。然而，在工业上大多数乙酰类化合物是利用均相贵金属催化剂生产的，主要包括铑和铱络合物。最近，美国北卡罗来纳大学教堂山分校Alexander J. M. Miller和美国伊士曼化工公司Javier M. Grajeda利用地球丰产的镍与咪唑衍生的卡宾或相应的盐络合，用以催化甲酯的羰基化反应。其TOF超过150 h-1，TON超过1600。与目前最先进的铑催化体系（TOF为7 h-1，TON为100）相比大大提升了效率（Fig. 1A）（Fig. 1B）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

最初，作者选择甲醇在丙酸甲酯溶剂中与已知的NHC配合物(IPr)Ni(CO)3进行羰基化反应。其中，选择丙酸甲酯而非乙酸甲酯主要是确保产物分析的准确性。主要是由于乙酸甲酯会通过水解产生乙酸，因此不会发生羰基化；但对于丙酸甲酯，乙酰化只会通过羰基化过程产生。当作者将(IPr)Ni(CO)3和MeI在MeOH:EtCO2Me（1:1）溶液中，CO（50 bar）氛围下，200 oC 反应15小时，可以产生乙酸甲酯和乙酸，总的TON值为63（Fig. 1C）。然而，作者在反应中观察到大量的溶剂损失，这可能是由于约60%的甲醇转化为二甲基醚副产物所导致的。作者认为MeOH活化掩盖了催化剂的真实催化活性，随后将MeOH从反应混合物中去除，并将注意力转向直接的甲酯羰基化。

当作者仅用丙酸甲酯作为底物而不使用溶剂时，则观察到了出色的羰基化反应活性（Fig. 1D）。在0.075 mmol (IPr)Ni(CO)3（IPr是1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基，催化剂负载0.036 mol%）、7.5 mmol MeI和CO（50 bar）存在下，加热20 mL EtCO2Me至 200 oC反应15小时，可以生成13.0 mmol乙酸酐，2.0 mmol乙酸和0.5 mmol乙酸甲酯（Fig. 1E），且所有乙酰化产物的总TONtot为218±19。最后，作者通过对反应温度、CO压力、MeI浓度和IPr负载等参数进行系统的考察，结果表现出较强的温度和MeI浓度依赖性以及CO和IPr的非线性依赖性。当使用(IPr)Ni(CO)3和1当量的游离IPr时, TONtot = 603，可使活性提高3倍。在这些反应中，酸酐的选择性在80%以上。

商业可得试剂同样可以很好地用于该反应，为合成和分离有机金属络合物提供了一种方便的途径（Fig. 1E）。使用水合乙酸镍(II)（Ni(OAc)2•4H2O）和两当量的游离IPr得到的TONtot为685 (25%产率)。当作者将催化剂Ni(OAc)2•4H2O的负载降低到0.025 mmol时，保持IPr的量不变，则可以显著提高TONtot到 1509 （18%产率）。此外，空气稳定中稳定的咪唑盐IPr•HCl也可以作为卡宾前体来使用，且TONtot = 755，产率为27%。接下来，作者对反应的持续性进行了探索。在线压力监测显示当反应压力下降至低于30 bar时，反应会减慢。在15和30小时对反应器进行再加压的45小时实验中，TOFinit从32 h-1下降到22 h-1（Fig. 1G）。这种下降可能是由于丙酸甲酯和碘甲烷浓度的变化。然而，即使在45小时后，催化剂仍然活跃，经过较长的反应时间后，乙酰化产物的产率大约翻了一倍，达到40%（TONtot = 1100）（Fig. 1E）。

（图片来源：Science）

紧接着，作者将新发展的反应体系与传统的Ni/PPh3催化体系进行了系统性地比较。实验结果表明，基于咪唑的镍催化体系中TON值、产率以及TOF值均比膦与镍配位的催化体系高出一个数量级，具有较大的优势（Fig. 1F）。

接下来，作者使用与工业相关的酯类化合物在更大规模的反应装置中以摩尔规模进行了所发展的镍催化羰基化反应。实验结果表明此转化可以不受氢气的影响，这大大简化了反应装置，且在实现过程中催化剂可以始终保持反应活性。此外，作者还将发展的方法与传统工业中使用的贵金属催化体系进行了对比。总体来讲，在目前的条件下，咪唑/镍体系与铑催化体系具有相当的反应速率。

紧接着，作者对此转化进行了初步的机理探索（Fig. 2）。作者认为反应可能经历两个途径：（A）由咪唑衍生物连接的镍催化剂催化；（B）阴离子镍物种[Ni(CO)3I]离子与咪唑配对催化。通过机理研究，作者得出除了自由卡宾之外，质子化或烷基化的咪唑基团也同样具有反应活性，可以催化羰基化反应。此外，机理研究表明：1）芳基取代基是催化剂设计的关键；2）碘盐的加入并不是催化过程所必须的；3）原位红外实验并没有明显的证据表明反应中形成了Ni(CO)4 (2044 cm–1)或 [Ni(CO)3I]– (1955 cm–1)（Fig. 2）（Fig. 3）。

（图片来源：Science）

（图片来源：Science）

总结

Alexander J. M. Miller和Javier M. Grajeda联合发展了镍/咪唑衍生的卡宾催化体系，以远超现有铑催化体系反应效率的水平实现了甲酯的催化羰基化，反应中TOF超过150 h-1，TON超过1600。这主要是由于NHC配体具有较强的给电子性，且与膦配体相比，NHC配体对镍具有较高的亲和性，能更好的促进CO的解离。此外，机理研究表明芳基取代基是催化剂设计的关键。此反应的发展为利用廉价金属高效、规模化实现酯的羰基化反应提供了新的策略，拓展了新的思路。

文献详情：

Changho Yoo, Shrabanti Bhattacharya, Xin Yi See, Drew W. Cunningham, Sebastian Acosta-Calle, Steven T. Perri, Nathan M. West, Dawn C. Mason, Chris D. Meade, Christopher W. Osborne, Phillip W. Turner, Randall W. Kilgore, Jeff King, Jeffrey H. Cowden, Javier M. Grajeda*, Alexander J. M. Miller * . Nickel-catalyzed ester carbonylation promoted by imidazole-derived carbenes and salts. Science ,2023, 382, 815-820. https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade3179.

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